【原】專家論壇｜肝細胞癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的危險因素與防治策略

臨床肝膽病雜志 2019-12-13

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1 HCC肝移植的適應(yīng)證

世界各國HCC肝移植的適應(yīng)證選擇標準并不統(tǒng)一。美國采用嚴格的“Milan標準”（單個腫瘤直徑≤5 cm，或者腫瘤病灶≤3個且直徑＜3 cm，無大血管侵犯及肝外轉(zhuǎn)移），國際上常用的還有UCSF標準、Up-to-seven標準，以及國內(nèi)基于單中心樣本提出的“復(fù)旦標準”和“杭州標準”等［6-10］。各家標準在無大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移等篩查標準上均達成了共識，但對于腫瘤病灶的大小和數(shù)目要求不一，以期盡可能擴大HCC肝移植的適用范圍，使更多的患者受益于肝移植手術(shù)，且不明顯降低術(shù)后總體生存率和無瘤生存率。結(jié)合現(xiàn)有國情，我國的HCC肝移植適應(yīng)證標準不應(yīng)是單純、教條的數(shù)字標準，還需要結(jié)合倫理學(xué)、衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)等因素，合理利用有限的供肝資源，最大限度延長患者的生存期并改善其生活質(zhì)量。2013年天津市第一中心醫(yī)院回顧分析1999-2011年2393例HCC肝移植，基于國內(nèi)最大樣本分析發(fā)現(xiàn)符合Milan標準與符合UCSF標準兩組受者累積存活率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但符合Milan標準與超出Milan標準但符合UCSF標準兩組受者累積存活率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義［11］。此后，2017年國家衛(wèi)生計生委醫(yī)政醫(yī)管局發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》［3］，明確提出了現(xiàn)階段推薦肝癌肝移植適應(yīng)證采用UCSF標準。

2 肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的影響因素

肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的原因包括術(shù)后隱匿性轉(zhuǎn)移灶逐漸增長和術(shù)中循環(huán)腫瘤細胞的釋放和種植［12］。除肝臟以外，腫瘤復(fù)發(fā)還常見于肺和骨骼［13-14］。影響肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的危險因素主要包括腫瘤的病理和生物學(xué)特性、受者相關(guān)因素、供者和供肝相關(guān)因素、手術(shù)相關(guān)因素等。

2.1 腫瘤的病理和生物學(xué)特性

腫瘤的病理和生物學(xué)特性是移植術(shù)后HCC復(fù)發(fā)最為重要的影響因素，對于HCC肝移植適應(yīng)證中腫瘤大小和數(shù)目的放寬必然增加腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險。此外，大血管侵犯、微血管浸潤、衛(wèi)星灶和腫瘤分化程度也是影響HCC復(fù)發(fā)的主要因素。一項包含9項研究1198例HCC肝移植患者的Meta分析結(jié)果［15］也提示，血管浸潤、HCC低分化、腫瘤＞5 cm以及腫瘤超出Milan標準均與移植術(shù)后HCC復(fù)發(fā)相關(guān)，上述危險因素的比值比分別為8.727、2.89、13.32和4.205。

甲胎蛋白（AFP）、脫-γ-羧基凝血酶原（DCP）等腫瘤標志物越來越多地應(yīng)用于對HCC肝移植術(shù)前等待患者的篩查。盡管不同的研究［16-18］將AFP臨界值設(shè)為20、200、400 ng/ml，甚至1000 ng/ml不等，但患者等待肝移植期間AFP的變化均顯示了對移植術(shù)后HCC復(fù)發(fā)較好的預(yù)測能力。DCP也稱為維生素K缺乏或拮抗劑-II誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)，是由肝臟產(chǎn)生的無功能的凝血酶原形式。正常肝細胞中，通過維生素K依賴性γ-谷氨酰羧化酶的催化作用將凝血酶原N端中的谷氨酸殘基完全羧化，使之成為有活性的凝血酶原，分泌入外周血。而異常肝細胞中缺乏該羧化酶，從而分泌異常凝血酶原，即DCP。多項研究［19-20］發(fā)現(xiàn)，DCP可用于診斷早期HCC，可作為預(yù)測HCC微血管浸潤的生物學(xué)標志物，與肝移植術(shù)后HCC復(fù)發(fā)相關(guān)。Fujiki等［21］研究發(fā)現(xiàn)，DCP＞400 mAU/ml是肝移植術(shù)后HCC復(fù)發(fā)的獨立危險因素［相對危險度為4.863，95%可信區(qū)間（95%CI）：1.982~11.934，P=0.000 6］，其預(yù)測價值不輸于AFP，可以作為HCC肝移植術(shù)前等待患者的篩查指標。Miltiadous等［22］對超出Milan標準的132例HCC肝移植患者的腫瘤進行了基因組學(xué)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)細胞角蛋白19是影響腫瘤復(fù)發(fā)的獨立危險因素［風(fēng)險比（HR）=2.95，P＜0.001）］，其他危險因素還包括腫瘤大?。℉R=3.37，P=0.023）和存在衛(wèi)星灶（HR=2.98，P=0.001）。

長鏈非編碼RNA、微小RNA、外泌體、蛋白組學(xué)及單核苷酸多態(tài)性等多種生物標志物可通過復(fù)雜的生物學(xué)途徑調(diào)控HCC的增殖和遷移能力，最終影響肝移植術(shù)后HCC復(fù)發(fā)。相關(guān)研究由于樣本量有限、重復(fù)性不佳，目前仍處于基礎(chǔ)研究階段，尚不能指導(dǎo)臨床實踐。

2.2 受者肝炎病毒相關(guān)因素

在我國，HBV感染是引發(fā)HCC的主要原因。多項研究［23-24］發(fā)現(xiàn)肝移植術(shù)前HBV高負荷和術(shù)后HBV復(fù)發(fā)是影響腫瘤復(fù)發(fā)的獨立危險因素，而核苷（酸）類似物聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白預(yù)防肝移植術(shù)后乙型肝炎復(fù)發(fā)的方案同時也降低了腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險。

在直接抗病毒藥物（DAA）上市前，移植肝的HCV再感染幾乎不可避免，嚴重影響患者的生存率和生活質(zhì)量。DAA的出現(xiàn)顛覆了丙型肝炎的治療模式，目前已應(yīng)用于肝移植術(shù)前等待患者以及肝移植術(shù)后丙型肝炎復(fù)發(fā)患者。西班牙的一項研究［25］選取58例HCV相關(guān)HCC患者，腫瘤經(jīng)治療已達到完全緩解后接受DAA治療，中位隨訪5.7個月，16例患者出現(xiàn)影像學(xué)檢查證實的腫瘤復(fù)發(fā)。Yang等［26］在HCV相關(guān)HCC肝移植患者中也發(fā)現(xiàn)，術(shù)前接受DAA治療的患者肝移植后HCC復(fù)發(fā)率（5/18，27.8%）高于術(shù)前未接受DAA治療組（6/63，9.5%）。接受DAA治療后腫瘤復(fù)發(fā)率增高的可能機制包括：清除HCV引起的炎癥和微環(huán)境改變在肝臟慢性損傷和腫瘤的發(fā)生中起重要作用；DAA治療可以改變自然殺傷細胞的功能和干擾素基因的表達；DAA快速清除HCV、病毒載量急劇減少后，免疫監(jiān)視功能紊亂，抑制腫瘤與促進腫瘤生長之間的平衡被打破，從而促進隱匿性腫瘤病灶的生長。而既往以干擾素為基礎(chǔ)的HCV治療方案起效緩慢，加之干擾素具有免疫調(diào)節(jié)和抗增殖作用，因此未發(fā)現(xiàn)類似促瘤效果［27］。但近期開展的多項大樣本研究［28-29］，并未觀察到接受DAA治療的肝移植術(shù)前等待和術(shù)后患者HCC復(fù)發(fā)率升高。DAA抗HCV治療過程對HCC生長的影響仍有待進一步研究。

2.3 炎癥標志物

CRP由肝細胞合成，且受到IL-1和IL-6 的調(diào)節(jié)，作為急、慢性炎癥的標志物具有重要的臨床價值。近年來多項研究［30-31］發(fā)現(xiàn)，在超出Milan標準的HCC肝移植患者中，CRP是腫瘤復(fù)發(fā)的獨立危險因素。外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）以及血小板與淋巴細胞比值（PLR）與惡性腫瘤預(yù)后的相關(guān)性研究也不斷增多。Halazun等［32］隨訪150例HCC肝移植患者，發(fā)現(xiàn)NLR≥5的13例患者腫瘤復(fù)發(fā)率高達62%，術(shù)后5年生存率及無瘤生存率均明顯降低，多因素分析顯示NLR升高是影響受者無瘤生存率的危險因素（HR=19.98，P=0.005）。此后一項865例HCC肝移植研究［33］發(fā)現(xiàn)，NLR每升高一個對數(shù)單位，HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險增加1.89倍。Lai等［34］進行的Meta分析發(fā)現(xiàn)與PLR升高與肝移植術(shù)后HCC高復(fù)發(fā)率相關(guān)（比值比=3.33，95%CI：1.78~6.25，P＜0.001）。雖然上述研究顯示了這些炎癥標志物的預(yù)測潛力，但研究存在異質(zhì)性、可重復(fù)性差，不同研究得出的炎癥標志物臨界值差異較大，有待進一步深入研究，目前仍難以在臨床廣泛應(yīng)用。

2.4 供者和供肝相關(guān)因素

基于SRTR數(shù)據(jù)的回顧性分析［35］發(fā)現(xiàn)供者年齡＞60歲（HR=1.38，95%CI：1.10~1.73，P=0.006）、糖尿病史（HR=1.43，95%CI：1.11~1.83，P=0.006）、BMI≥35 kg/m2（HR=1.36，95%CI：1.04~1.77，P=0.023）、供肝重度（＞60%）脂肪變性（HR=1.65，95%CI：1.03~2.64，P=0.037）以及心臟死亡捐獻熱缺血時間延長（HR=4.26，95%CI：1.20~15.10，P=0.025）與肝移植術(shù)后HCC高復(fù)發(fā)率相關(guān)。Nagai等［36］研究發(fā)現(xiàn)供肝冷缺血時間＞10 h（HR=1.9，P=0.03）和熱缺血時間＞50 min（HR=2.84，P=0.003）是移植術(shù)后HCC復(fù)發(fā)的獨立危險因素。此外，多項動物實驗［37-39］也發(fā)現(xiàn)HCC高復(fù)發(fā)率與供肝缺血-再灌注損傷的嚴重程度和脂肪變性程度相關(guān)。上述結(jié)果提示，在供肝分配時應(yīng)充分考慮相關(guān)因素，特別是對于具有其他腫瘤復(fù)發(fā)高危因素的患者的影響。

3 肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)防

3.1 免疫抑制方案的管理

腫瘤的復(fù)發(fā)和侵襲與機體的免疫功能密切相關(guān)，恰當?shù)拿庖咭种品桨缚蓽p少排斥反應(yīng)的發(fā)生、有利于移植物長期存活，而免疫抑制過強可導(dǎo)致免疫監(jiān)視功能破壞，促進腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移［40］。文獻［41］報道，包括他克莫司和環(huán)孢霉素在內(nèi)的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor, CNI)、硫唑嘌呤，以及抗胸腺細胞球蛋白等均可增加腫瘤的風(fēng)險和增長率，肝移植術(shù)后早期高CNI暴露劑量是HCC復(fù)發(fā)的獨立危險因素（相對危險度為2.82，P=0.005）。因此合理調(diào)整免疫抑制方案、維持抗排斥與預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)之間的平衡尤為重要。

在體外研究和動物實驗中，西羅莫司和依維莫司等哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑兼具免疫抑制和抗腫瘤作用，提示此類藥物在肝癌肝移植患者中的應(yīng)用價值［42］。基于SRTR登記的HCC肝移植患者數(shù)據(jù)分析［43-44］發(fā)現(xiàn)，以西羅莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制方案可提高患者生存率、降低HCC復(fù)發(fā)率和腫瘤相關(guān)病死率。多項Meta分析［45-46］結(jié)果也提示，在HCC肝移植患者中，與CNI為基礎(chǔ)的免疫抑制方案相比，接受以西羅莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制方案的患者整體生存率和無瘤生存率更高，HCC復(fù)發(fā)率和腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)病死率更低。據(jù)此開展的國際多中心前瞻性隨機對照Ⅲ期臨床研究［47］發(fā)現(xiàn)，261例接受西羅莫司治療的患者肝移植術(shù)后3年無瘤生存率和5年總體生存率均優(yōu)于264例非西羅莫司組患者，進一步分層分析結(jié)果顯示，符合Milan標準的低?；颊吆汀?0歲的患者獲益更多。

此外，糖皮質(zhì)激素早期撤除或無糖皮質(zhì)激素也是臨床實踐中針對HCC肝移植患者常用的免疫抑制方案。基于中國肝移植注冊系統(tǒng)數(shù)據(jù)的回顧性分析［48］結(jié)果顯示，HBV相關(guān)HCC肝移植患者接受無激素免疫抑制方案是安全可行的，其中符合Milan標準的患者移植術(shù)后1、3和5年HCC復(fù)發(fā)率明顯低于常規(guī)激素治療組（2.57% vs 8.39%，7.34% vs 13.50%，8.66% vs 14.55%；P=0.046），但超出Milan標準的患者則無明顯差異。

3.2 輔助療法

目前用于預(yù)防肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的輔助治療包括碘131美妥昔單抗放射免疫治療、索拉非尼以及系統(tǒng)性化療（如奧沙利鉑＋亞葉酸鈣＋氟脲嘧啶）等，這些輔助治療可使部分HCC肝移植受者、特別是超出Milan標準者得到一定的生存獲益，但相關(guān)研究數(shù)量有限且證據(jù)級別較低。

4 肝移植術(shù)后HCC復(fù)發(fā)的監(jiān)測和治療

中國肝移植注冊系統(tǒng)數(shù)據(jù)［5］顯示，HCC復(fù)發(fā)后移植肝1年累積存活率為72.76%，2年和3年累積存活率迅速降至39.63%和26.66%。歐美研究［49］報道肝移植后HCC復(fù)發(fā)患者的中位生存期僅為8.7個月。上述結(jié)果提示，腫瘤復(fù)發(fā)的高峰出現(xiàn)在移植術(shù)后3年以內(nèi)，可以根據(jù)患者危險因素分層管理，合理選擇影像學(xué)方法以及篩查周期。

HCC復(fù)發(fā)的治療策略取決于腫瘤的大小和位置。如果技術(shù)上可行，則應(yīng)首選切除病灶，部分小肝癌病灶也可采用腫瘤局部消融治療［13-14,50］。無法接受根治性治療的患者，可以考慮經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)治療、分子靶向藥物、系統(tǒng)化療或放療等方法。

5 展望

綜上所述，肝癌肝移植適應(yīng)證的不斷優(yōu)化、早期識別腫瘤復(fù)發(fā)的危險因素并進行綜合防治、開展個體化免疫抑制治療是肝癌肝移植領(lǐng)域的關(guān)注重點和努力方向。未來，大數(shù)據(jù)分析在醫(yī)療行業(yè)的深度拓展應(yīng)用，以及多組學(xué)分析在腫瘤增殖和遷移機制中的深入研究將在不同層面推進前沿、整合成果，最終科學(xué)、有效地指導(dǎo)臨床實踐。

參考文獻

［1］BRAY F, FERLAY J, SOERJOMATARAM I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries［J］. CA Cancer J Clin, 2018, 68(6): 394-424.

［2］ZHENG RS, SUN KX, ZHANG SW, et al. Report of cancer epidemiology in China, 2015［J］. Chin J Oncol, 2019, 41(1): 19-28. (in Chinese)

鄭榮壽, 孫可欣, 張思維, 等. 2015年中國惡性腫瘤流行情況分析［J］. 中華腫瘤雜志, 2019, 41(1): 19-28.

［3］National Health and Family Planning Commission of the People’s Republic of China. Diagnosis, management, and treatment of hepatocellular carcinoma (V2017)［J］. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1419-1431. (in Chinese)

中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會. 原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）［J］. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(8): 1419-1431.

［4］Organ Transplantation Branch, Chinese Medical Doctor Association; Chinese Society of Organ Transplantation, Chinese Medical Association. The Chinese clinical practice guideline on liver transplantation for hepatocellular carcinoma (2018)［J］. J Clin Hepatol, 2019, 35(2): 275-280. (in Chinese)

中國醫(yī)師協(xié)會器官移植醫(yī)師分會，中華醫(yī)學(xué)會器官移植學(xué)分會. 中國肝癌肝移植臨床實踐指南（2018版）［J］. 臨床肝膽病雜志, 2019, 35(2): 275-280.

［5］China Liver Transplantation Registration Center. China liver transplantation science report 2016［M］. Hangzhou：China Liver Transplantation Registration Center， 2017: 6.（in Chinese）

中國肝移植注冊中心. 2016中國肝移植科學(xué)報告［M］. 杭州：中國肝移植注冊中心, 2017：6.

［6］MAZZAFERRO V, REGALIA E, DOCI R, et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis［J］. N Engl J Med, 1996, 334(11): 693-699.

［7］YAO FY, FERRELL L, BASS NM, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: Expansion of the tumor size limits does not adversely impact survival［J］. Hepatology, 2001, 33(6): 1394-1403.

［8］MAZZAFERRO V, LLOVET JM, MICELI R, et al. Predicting survival after liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma beyond the Milan criteria: A retrospective, exploratory analysis［J］. Lancet Oncol, 2009, 10(1): 35-43.

［9］FAN J, ZHOU J, XU Y, et al. Indication of liver transplantation for hepatocellular carcinoma: Shanghai Fudan Criteria［J］. Natl Med J China, 2006, 86(18): 1227-1231. (in Chinese)

樊嘉, 周儉, 徐泱, 等. 肝癌肝移植適應(yīng)證的選擇：上海復(fù)旦標準［J］. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2006, 86(18): 1227-1231.

［10］ZHENG SS, XU X, WU J, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: Hangzhou experiences［J］. Transplantation, 2008, 85(12): 1726-1732.

［11］SHEN ZY, DONG C, JIANG WT, et al. Evaluation of criteria in liver transplantation for hepatocellular carcinoma: 2393 cases report of liver transplantation for hepatocellular carcinoma［J］. Chin J Organ Transplant, 2013, 34(9): 516-520. (in Chinese)

沈中陽, 董沖, 蔣文濤, 等. 肝細胞癌肝移植適應(yīng)證標準的評價—2393例臨床病例總結(jié)［J］. 中華器官移植雜志, 2013, 34(9): 516-520.

［12］TOSO C, MENTHA G, MAJNO P. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: Five steps to prevent recurrence［J］. Am J Transplant, 2011, 11(10): 2031-2035.

［13］BODZIN AS, LUNSFORD KE, MARKOVIC D, et al. Predicting mortality in patients developing recurrent hepatocellular carcinoma after liver transplantation: Impact of treatment modality and recurrence characteristics［J］. Ann Surg, 2017, 266(1): 118-125.

［14］SAPISOCHIN G, GOLDARACENA N, ASTETE S, et al. Benefit of treating hepatocellular carcinoma recurrence after liver transplantation and analysis of prognostic factors for survival in a large Euro-American series［J］. Ann Surg Oncol, 2015, 22(7): 2286-2294.

［15］SOTIROPOULOS GC, MOLMENTI EP, LSCH C, et al. Meta-analysis of tumor recurrence after liver transplantation for hepatocellular carcinoma based on 1,198 cases［J］. Eur J Med Res, 2007, 12(10): 527-534.

［16］SOTIROPOULOS GC, LANG H, NADALIN S, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: University Hospital Essen experience and metaanalysis of prognostic factors［J］. J Am Coll Surg, 2007, 205(5): 661-675.

［17］TOSO C, MEEBERG G, HERNANDEZ-ALEJANDRO R, et al. Total tumor volume and alpha-fetoprotein for selection of transplant candidates with hepatocellular carcinoma: A prospective validation［J］. Hepatology, 2015, 62(1): 158-165.

［18］HAMEED B, MEHTA N, SAPISOCHIN G, et al. Alpha-fetoprotein level ＞ 1000 ng/mL as an exclusion criterion for liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma meeting the Milan criteria［J］. Liver Transpl, 2014, 20(8): 945-951.

［19］POT N, CAUCHY F, ALBUQUERQUE M, et al. Performance of PIVKA-II for early hepatocellular carcinoma diagnosis and prediction of microvascular invasion［J］. J Hepatol, 2015, 62(4): 848-854.

［20］SHINDOH J, SUGAWARA Y, NAGATA R, et al. Evaluation methods for pretransplant oncologic markers and their prognostic impacts in patient undergoing living donor liver transplantation for hepatocellular carcinoma［J］. Transpl Int, 2014, 27(4): 391-398.

［21］FUJIKI M, TAKADA Y, OGURA Y, et al. Significance of des-gamma-carboxy prothrombin in selection criteria for living donor liver transplantation for hepatocellular carcinoma［J］. Am J Transplant, 2009, 9(10): 2362-2361.

［22］MILTIADOUS O, SIA D, HOSHIDA Y, et al. Progenitor cell markers predict outcome of patients with hepatocellular carcinoma beyond Milan criteria undergoing liver transplantation［J］. J Hepatol, 2015, 63(6): 1368-1377.

［23］LI MR, CHEN GH, CAI CJ, et al. High hepatitis B virus DNA level in serum before liver transplantation increases the risk of hepatocellular carcinoma recurrence［J］. Digestion, 2011, 84(2): 134-141.

［24］SAAB S, YEGANEH M, NGUYEN K, et al. Recurrence of hepatocellular carcinoma and hepatitis B reinfection in hepatitis B surface antigen-positive patients after liver transplantation［J］. Liver Transpl, 2009, 15(11): 1525-1534.

［25］REIG M, MARIO Z, PERELL C, et al. Unexpected high rate of early tumor recurrence in patients with HCV-related HCC undergoing interferon-free therapy［J］. J Hepatol, 2016, 65(4): 719-726.

［26］YANG JD, AQEL BA, PUNGPAPONG S, et al. Direct acting antiviral therapy and tumor recurrence after liver transplantation for hepatitis C-associated hepatocellular carcinoma［J］. J Hepatol, 2016, 65(4): 859-860.

［27］NAULT JC, COLOMBO M. Hepatocellular carcinoma and direct acting antiviral treatments: Controversy after the revolution［J］. J Hepatol, 2016, 65(4): 663-665.

［28］ANRS collaborative study group on hepatocellular carcinoma (ANRS CO22 HEPATHER, CO12 CirVir and CO23 CUPILT cohorts). Lack of evidence of an effect of direct-acting antivirals on the recurrence of hepatocellular carcinoma: Data from three ANRS cohorts［J］. J Hepatol, 2016, 65(4): 734-740.

［29］HUANG AC, MEHTA N, DODGE JL, et al. Direct-acting antivirals do not increase the risk of hepatocellular carcinoma recurrence after local-regional therapy or liver transplant waitlist dropout［J］. Hepatology, 2018, 68(2): 449-461.

［30］AN HJ, JANG JW, BAE SH, et al. Serum C-reactive protein is a useful biomarker for predicting outcomes after liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma［J］. Liver Transpl, 2012, 18(12): 1406-1414.

［31］KORNBERG A, WITT U, KORNBERG J, et al. Postoperative peak serum C-reactive protein is a predictor of outcome following liver transplantation for hepatocellular carcinoma［J］. Biomarkers, 2016, 21(2): 152-159.

［32］HALAZUN KJ, HARDY MA, RANA AA, et al. Negative impact of neutrophil-lymphocyte ratio on outcome after liver transplantation for hepatocellular carcinoma［J］. Ann Surg, 2009, 250(1): 141-151.

［33］AGOPIAN VG, HARLANDER-LOCKE M, ZARRINPAR A, et al. A novel prognostic nomogram accurately predicts hepatocellular carcinoma recurrence after liver transplantation: Analysis of 865 consecutive liver transplant recipients［J］. J Am Coll Surg, 2015, 220(4): 416-427.

［34］LAI Q, MELANDRO F, LARGHI LAUREIRO Z, et al. Platelet-to-lymphocyte ratio in the setting of liver transplantation for hepatocellular cancer: A systematic review and meta-analysis［J］. World J Gastroenterol, 2018, 24(15): 1658-1665.

［35］ORCI LA, BERNEY T, MAJNO PE, et al. Donor characteristics and risk of hepatocellular carcinoma recurrence after liver transplantation［J］. Br J Surg, 2015, 102(10): 1250-1257.

［36］NAGAI S, YOSHIDA A, FACCIUTO M, et al. Ischemia time impacts recurrence of hepatocellular carcinoma after liver transplantation［J］. Hepatology, 2015, 61(3): 895-904.

［37］MAN K, NG KT, LO CM, et al. Ischemia-reperfusion of small liver remnant promotes liver tumor growth and metastases-activation of cell invasion and migration pathways［J］. Liver Transpl, 2007, 13(12): 1669-1677.

［38］HARRIS AL. Hypoxia-a key regulatory factor in tumour growth［J］. Nat Rev Cancer, 2002, 2(1): 38-47.

［39］ORCI LA, LACOTTE S, OLDANI G, et al. Effect of ischaemic preconditioning on recurrence of hepatocellular carcinoma in an experimental model of liver steatosis［J］. Br J Surg, 2016, 103(4): 417-426.

［40］RODRGUEZ-PERLVAREZ M, de la MATA M, BURROUGHS AK. Liver transplantation: Immunosuppression and oncology［J］. Curr Opin Organ Transplant, 2014, 19(3): 253-260.

［41］RODRGUEZ-PERLVAREZ M, TSOCHATZIS E, NAVEAS MC, et al. Reduced exposure to calcineurin inhibitors early after liver transplantation prevents recurrence of hepatocellular carcinoma［J］. J Hepatol, 2013, 59(6): 1193-1199.

［42］VILLANUEVA A, CHIANG DY, NEWELL P, et al. Pivotal role of mTOR signaling in hepatocellular carcinoma［J］. Gastroenterology, 2008, 135(6): 1972-1983, 1983.e1-11.

［43］TOSO C, MERANI S, BIGAM DL, et al. Sirolimus-based immunosuppression is associated with increased survival after liver transplantation for hepatocellular carcinoma［J］. Hepatology, 2010, 51(4): 1237-1243.

［44］YANIK EL, CHINNAKOTLA S, GUSTAFSON SK, et al. Effects of maintenance immunosuppression with sirolimus after liver transplant for hepatocellular carcinoma［J］. Liver Transpl, 2016, 22(5): 627-634.

［45］MENON KV, HAKEEM AR, HEATON ND. Meta-analysis: Recurrence and survival following the use of sirolimus in liver transplantation for hepatocellular carcinoma［J］. Aliment Pharmacol Ther, 2013, 37(4): 411-419.

［46］LIANG W, WANG D, LING X, et al. Sirolimus-based immunosuppression in liver transplantation for hepatocellular carcinoma: A meta-analysis［J］. Liver Transpl, 2012, 18(1): 62-69.

［47］GEISSLER EK, SCHNITZBAUER AA, ZLKE C, et al. Sirolimus use in liver transplant recipients with hepatocellular carcinoma: A randomized, multicenter, open-label phase 3 trial［J］. Transplantation, 2016, 100(1): 116-125.

［48］WEI Q, GAO F, ZHUANG R, et al. A national report from China Liver Transplant Registry: Steroid avoidance after liver transplantation for hepatocellular carcinoma［J］. Chin J Cancer Res, 2017, 29(5): 426-437.

［49］ROAYAIE S, SCHWARTZ JD, SUNG MW, et al. Recurrence of hepatocellular carcinoma after liver transplant: Patterns and prognosis［J］. Liver Transpl, 2004, 10(4): 534-540.

［50］FENG K, YAN J, LI X, et al. A randomized controlled trial of radiofrequency ablation and surgical resection in the treatment of small hepatocellular carcinoma［J］. J Hepatol, 2012, 57(4): 794-802.

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