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關(guān)鍵詞：妊娠；肺動(dòng)脈高壓；風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；孕期管理  1 肺動(dòng)脈高壓的診斷 2 肺動(dòng)脈高壓的臨床分類 3 妊娠合并肺動(dòng)脈高壓的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及孕期管理 3.1 母體風(fēng)險(xiǎn) 妊娠合并肺動(dòng)脈高壓患者死亡風(fēng)險(xiǎn)最高時(shí)期是在妊娠晚期以及產(chǎn)褥期，這與產(chǎn)后腔靜脈壓力下降，出現(xiàn)靜脈回流增加相關(guān)，心室充盈壓、心搏出量的增加，可加重肺動(dòng)脈高壓。肺動(dòng)脈高壓危象、肺栓塞和右心衰竭是最主要的死因，即使心功能Ⅰ～Ⅱ級(jí)患者也可發(fā)生。而導(dǎo)致母體死亡的高危因素包括：重度肺動(dòng)脈高壓、延遲住院以及全身麻醉的使用［8］。 肺動(dòng)脈高壓患者在妊娠過(guò)程中心血管事件的發(fā)生率增加。Zhao等［9］認(rèn)為，發(fā)生心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括：血漿腦鈉肽（BNP）≥300ng/L、重度肺動(dòng)脈高壓（平均肺動(dòng)脈壓≥80mmHg）、心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)、孕前肺動(dòng)脈高壓以及≥28周的分娩。 3.2 胎兒風(fēng)險(xiǎn) 肺動(dòng)脈高壓患者在妊娠期間容易發(fā)生低氧血癥，導(dǎo)致胎盤循環(huán)灌注不足，可影響胎兒生長(zhǎng)發(fā)育，導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)受限，出現(xiàn)胎兒窘迫、流產(chǎn)、早產(chǎn)，甚至新生兒窒息、死亡。文獻(xiàn)報(bào)道妊娠合并肺動(dòng)脈高壓患者中，流產(chǎn)的發(fā)生率為15%～35.7%，早產(chǎn)發(fā)生率可高達(dá)47%～72%（包括自發(fā)性早產(chǎn)和醫(yī)源性早產(chǎn)），胎兒窘迫發(fā)生率為5.3%～10.0%、低出生體重兒發(fā)生率為15.7%～46.7%［10-11］。 3.3 妊娠風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 改良的世界衛(wèi)生組織（mWHO）心血管疾病女性妊娠風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)是目前應(yīng)用最廣泛的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表（表4），雖然有部分專家認(rèn)為相比較發(fā)展中國(guó)家，該表更適用于發(fā)達(dá)國(guó)家孕婦的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估［12-14］。在2018年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）妊娠期心血管疾病管理指南中，根據(jù)mWHO心血管疾病女性妊娠風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，無(wú)論孕婦的心功能如何，肺動(dòng)脈高壓為mWHO Ⅳ級(jí)，屬于妊娠禁忌證，一旦妊娠發(fā)生，則需要討論終止妊娠的問(wèn)題［15］。 2016年發(fā)布的《妊娠合并心臟病的診治專家共識(shí)》，其中妊娠風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的相關(guān)內(nèi)容結(jié)合了我國(guó)育齡期女性心血管疾病及國(guó)情特點(diǎn)，使得心臟病孕產(chǎn)婦的分層管理更加規(guī)范、安全和有效，實(shí)際操作更貼合我國(guó)臨床實(shí)踐。該專家共識(shí)將心臟病婦女的妊娠風(fēng)險(xiǎn)分為5級(jí)，其中各種原因?qū)е碌妮p度肺動(dòng)脈高壓（＜50mmHg）屬于Ⅲ級(jí)；而各種原因?qū)е碌闹卸确蝿?dòng)脈高壓（50～80mmHg）屬于Ⅳ級(jí)；對(duì)于任何原因引起的重度肺動(dòng)脈高壓（≥80mmHg），妊娠風(fēng)險(xiǎn)則為Ⅴ級(jí)［16］。見表5。
 4 妊娠常見類型肺動(dòng)脈高壓的孕期管理 4.1 先天性心臟病相關(guān)PAH 對(duì)于先天性心臟?。ㄈ绶块g隔缺損、室間隔缺損、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉等）引起的PAH患者，根據(jù)病情嚴(yán)重程度、肺動(dòng)脈壓程度、患者心功能以及確診時(shí)間的不同而采取不同的處理。 先天性心臟病在孕前確診者則應(yīng)行矯正手術(shù)，可降低妊娠后的風(fēng)險(xiǎn)。在孕早期發(fā)現(xiàn)，首先建議終止妊娠，如為輕度肺動(dòng)脈高壓、患者心功能Ⅰ～Ⅱ級(jí)且有強(qiáng)烈妊娠意愿，在充分告知風(fēng)險(xiǎn)后可在有資質(zhì)醫(yī)院的心臟-產(chǎn)科團(tuán)隊(duì)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下繼續(xù)妊娠。在孕中期發(fā)現(xiàn)，建議行封堵術(shù)或體外循環(huán)下的心臟外科手術(shù)治療。王惠等［17］回顧分析了9例妊娠期體外循環(huán)下的心臟外科手術(shù)，其中有2例均為因房間隔缺損所致重度肺動(dòng)脈高壓，分別在孕19周和21周行體外循環(huán)下心臟外科封堵手術(shù)治療，術(shù)后均繼續(xù)妊娠至足月分娩，成功挽救母兒生命。2018年歐洲心臟病學(xué)會(huì)發(fā)表的妊娠期心血管疾病管理指南中推薦：體外循環(huán)下的心臟外科手術(shù)最佳孕周是13～28周［15］。在孕晚期發(fā)現(xiàn)，則建議在心臟手術(shù)前行剖宮產(chǎn)終止妊娠，并且在分娩前需完成足療程的促胎肺成熟［15］。由于相比較全身麻醉，椎管內(nèi)麻醉可顯著減少患者術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間、重癥監(jiān)護(hù)室入住時(shí)間以及術(shù)后總住院時(shí)間，麻醉方式首選椎管內(nèi)麻醉［7，15-16］。 Eisenmenger’s綜合征，為房間隔缺損、室間隔缺損和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉等左向右分流的先天性心臟病，當(dāng)出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓，并使心房、心室或大血管水平的分流逆轉(zhuǎn)，產(chǎn)生右向左分流并出現(xiàn)紫紺。該病為妊娠禁忌證，若在孕早期發(fā)現(xiàn)，應(yīng)在靜脈麻醉下行人流術(shù)。若在孕中晚期發(fā)現(xiàn)，可在靶向藥物治療后使患者肺動(dòng)脈壓有所改善，在椎管內(nèi)麻醉下盡快終止妊娠。 4.2 風(fēng)濕性心臟病相關(guān)的PAH 風(fēng)濕性心臟病導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓的原因是由于二尖瓣狹窄所致。此類患者在孕前建議行經(jīng)皮二尖瓣球囊擴(kuò)張術(shù)或體外循環(huán)下二尖瓣置換術(shù)，術(shù)后經(jīng)心臟?？茍F(tuán)隊(duì)評(píng)估后可妊娠。在孕期發(fā)現(xiàn)合并PAH的風(fēng)濕性心臟病患者，應(yīng)根據(jù)二尖瓣狹窄程度、肺動(dòng)脈壓力高低、心功能、孕周、對(duì)生育的要求等綜合考慮，制定臨床處理策略。孕早期發(fā)現(xiàn)重度二尖瓣狹窄導(dǎo)致肺高壓者，建議終止妊娠后治療心臟疾病。對(duì)于孕中期發(fā)現(xiàn)的二尖瓣狹窄所致中重度PAH的患者，行超聲心動(dòng)圖對(duì)二尖瓣瓣膜彈性進(jìn)行評(píng)分，如評(píng)分≥8分，可行經(jīng)皮二尖瓣球囊擴(kuò)張術(shù)。該手術(shù)優(yōu)點(diǎn)在于無(wú)需體外循環(huán)、創(chuàng)傷小、手術(shù)時(shí)間短、對(duì)胎兒影響較小，術(shù)后改善PAH及心功能，可在嚴(yán)密觀察下繼續(xù)妊娠至足月，部分心功能Ⅰ～Ⅱ級(jí)患者可耐受陰道分娩［18-19］。對(duì)于瓣膜評(píng)分＜8分者，可行體外循環(huán)下心臟瓣膜置換術(shù)，可望母胎存活至足月。對(duì)于妊娠晚期發(fā)現(xiàn)的二尖瓣狹窄所致PAH的患者，可先行剖宮產(chǎn)術(shù)，必要時(shí)同時(shí)行心臟手術(shù)，以挽救母兒生命，但由于體外循環(huán)肝素化，易導(dǎo)致產(chǎn)后出血，增加子宮切除的風(fēng)險(xiǎn)，因此，應(yīng)個(gè)體化處理。 4.3 結(jié)締組織病相關(guān)的PAH 孕期常見導(dǎo)致PAH的結(jié)締組織疾病包括：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、抗磷脂綜合征、白塞病、系統(tǒng)性硬化癥、混合性結(jié)締組織病、皮肌炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。我國(guó)近30年系統(tǒng)性紅斑狼瘡死因分析發(fā)現(xiàn)，PAH是繼神經(jīng)精神性狼瘡、狼瘡性腎炎之后第3位常見死亡原因［20-22］。對(duì)于結(jié)締組織病合并PAH的患者，不建議妊娠，需嚴(yán)格避孕。如孕期發(fā)現(xiàn)，建議激素沖擊治療以及PAH靶向藥物治療后終止妊娠。 4.4 特發(fā)性PAH（IPAH） IPAH的發(fā)生率為（1～2）/100萬(wàn)，女性發(fā)病率較男性多4～5倍，最常見的是年輕及育齡期女性。國(guó)外指南指出妊娠可加重病情，增加IPAH患者的病死率。因此，IPAH女性患者需嚴(yán)格避孕，一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)立即終止妊娠［5］。國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)部分妊娠合并IPAH患者的臨床分析表明孕婦病死率為25%～30%。另外，盡快使用靶向肺血管擴(kuò)張藥可明顯改善妊娠合并IPAH患者的預(yù)后，是治療的基礎(chǔ)［23-24］。 4.5 妊娠合并PAH的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)管理 從以上可知，妊娠合并PAH的孕期管理涉及多個(gè)不同學(xué)科內(nèi)容，包括產(chǎn)科、心內(nèi)科（肺高壓亞?？疲?、心外科、風(fēng)濕免疫科、麻醉科、體外循環(huán)科以及新生兒科。一個(gè)有效的孕期管理離不開成熟的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作，其中包括合理的孕前評(píng)估、全程心臟?？萍爱a(chǎn)科監(jiān)護(hù)、全面的術(shù)前評(píng)估、熟練配合的手術(shù)操作、圍手術(shù)期胎兒監(jiān)護(hù)、有效的麻醉及體外循環(huán)控制、術(shù)后心臟監(jiān)護(hù)與調(diào)節(jié)以及分娩后的新生兒監(jiān)護(hù)。 5 妊娠合并PAH的靶向藥物治療 目前特異性擴(kuò)張肺血管藥物的研究是肺動(dòng)脈高壓領(lǐng)域治療的熱點(diǎn)［16，25］。 PAH的相關(guān)靶向藥物包括內(nèi)皮素受體拮抗劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑和前列環(huán)素類藥物。其中內(nèi)皮素受體拮抗劑及可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激活劑對(duì)胎兒有致畸作用，妊娠期間禁止使用?？稍谌焉锲谑褂玫脑敿?xì)藥物分類及以往的美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）妊娠期藥物安全分級(jí)見表6。5型磷酸二酯酶抑制劑中最常使用到的是西地那非。前列環(huán)素類藥物因?yàn)槠鋵?duì)肺血管收縮有改善作用，已成為PAH臨床治療的一線用藥，目前臨床已開始使用可通過(guò)多種途徑給藥的曲前列尼爾并取得較好的臨床療效［26］。
PAH是一種明確有多個(gè)致病通路的疾病，藥物聯(lián)合治療較單藥治療效果更好。近年發(fā)布的多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果提示，包括序貫聯(lián)合治療和起始聯(lián)合治療在內(nèi)的聯(lián)合治療方法均可顯著減少PAH患者臨床惡化事件的發(fā)生［27-29］。而2018年歐洲心臟病學(xué)會(huì)發(fā)布的妊娠期心血管疾病管理指南中，建議確診PAH的妊娠患者應(yīng)進(jìn)行起始聯(lián)合治療［15］。若心功能受損、肺血管阻力升高明顯，推薦西地那非與前列環(huán)素類藥物聯(lián)合應(yīng)用［30-31］。 對(duì)于肺動(dòng)脈高壓合并心衰患者，建議強(qiáng)心、利尿、靶向藥物治療，而非擴(kuò)外周血管。最好聯(lián)合肺高壓亞專科醫(yī)師進(jìn)行充分的肺高壓靶向藥物治療。如經(jīng)藥物治療后仍合并嚴(yán)重血流動(dòng)力學(xué)異常、運(yùn)動(dòng)耐量明顯降低以及右心功能衰竭的患者，可考慮行肺移植或心肺聯(lián)合移植。 綜上所述，妊娠合并肺動(dòng)脈高壓因其病情嚴(yán)重、母兒并發(fā)癥多、猝死風(fēng)險(xiǎn)高，應(yīng)引起醫(yī)務(wù)人員高度重視。建議在具有資質(zhì)的心臟專科和產(chǎn)科團(tuán)隊(duì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診，以降低母兒死亡風(fēng)險(xiǎn)。 |
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