一、流行病學(xué)

1．疾病負(fù)擔(dān)：

全球疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查顯示，慢阻肺是造成2017年全球傷殘調(diào)整生命年（DALYs）的五大主要原因之一，和缺血性心臟病、卒中一起成為貢獻(xiàn)最大DALYs的3級(jí)非傳染性疾病^[1]。

2018年中國大型流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國40歲以上人群慢阻肺患病率達(dá)到13.6%^[2]，較2007年（8.2%）^[3]明顯增高，是我國第四大死亡原因^[4]。慢阻肺已成為損害人類健康水平和生活質(zhì)量的重要原因。

2．空氣污染：

室內(nèi)外空氣污染對(duì)慢阻肺發(fā)病的影響越來越受到重視。

我國因PM_2.5導(dǎo)致的過早死亡總數(shù)為127萬人，其中PM_2.5導(dǎo)致成人慢阻肺患者死亡約11.9萬人^[5]，而在人口密度高、污染嚴(yán)重的地區(qū)，空氣污染會(huì)產(chǎn)生更大的健康風(fēng)險(xiǎn)。

2 d平均二氧化氮濃度每增加10 g/m³將導(dǎo)致慢阻肺病死率增加1.6%，且可能與其他空氣污染物無關(guān)^[6]。

一項(xiàng)覆蓋13個(gè)中低收入國家納入1.2萬名受試者的多中心研究結(jié)果顯示^[7]，家庭空氣污染暴露與慢阻肺患病率升高顯著相關(guān)（OR值為1.4），特別是對(duì)于女性人群（OR值為1.7），歸因于家庭空氣污染的患病率（13.5%）甚至高于吸煙（12.4%）。這些研究結(jié)果說明了戶外與室內(nèi)空氣污染對(duì)慢阻肺發(fā)病及死亡的影響，提示改善空氣質(zhì)量和改變家庭能源的重要性。

3．電子煙的危害：

由于不需要燃燒、沒有焦油，電子煙曾被認(rèn)為是吸煙的安全替代品。

但近期研究表明，電子煙會(huì)誘導(dǎo)肺內(nèi)出現(xiàn)與吸煙類似的獨(dú)特的先天性免疫反應(yīng)，涉及中性粒細(xì)胞活化增加、黏蛋白分泌增多、氣道分泌物中先天防御蛋白的分布改變等^[8]。

氣管鏡下可見患者氣道變得脆弱易破損，體外試驗(yàn)和動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)氣道上皮細(xì)胞出現(xiàn)多種蛋白質(zhì)差異表達(dá)，特別是黏蛋白水平明顯增加^[9]。

這些生物學(xué)作用可能由電子煙的主要成分PG/VG堿介導(dǎo)，并對(duì)慢阻肺的發(fā)展具有臨床意義。這些數(shù)據(jù)挑戰(zhàn)了電子煙草比煙草更健康的概念。

二、發(fā)病機(jī)制與生物標(biāo)志物

1．嗜酸粒細(xì)胞：

外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（Eos）可能有助于識(shí)別對(duì)吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）治療反應(yīng)良好的慢阻肺患者。

Bafadhel等^[10]發(fā)現(xiàn)隨著單獨(dú)接受福莫特羅的患者外周血Eos的增加，急性加重事件呈非線性增加。在血Eos≥0.10×10⁹/L時(shí)，布地奈德+福莫特羅相比單用福莫特羅能夠更顯著地減少急性加重（RR值為0.75），改善SGRQ評(píng)分和舒張前FEV₁，并且隨著血Eos增加，降低急性加重風(fēng)險(xiǎn)的治療反應(yīng)優(yōu)勢(shì)更加明顯。

外周血Eos可預(yù)測(cè)急性加重風(fēng)險(xiǎn)和對(duì)ICS的治療反應(yīng)，有助于指導(dǎo)慢阻肺個(gè)性化治療。

2．氣道葡萄糖：

慢阻肺患者對(duì)呼吸道感染的易感性增加，從而促進(jìn)疾病進(jìn)展和死亡，但易感性增加的機(jī)制仍不清楚。

一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果表明^[11]，慢阻肺穩(wěn)定期和病毒誘導(dǎo)的急性加重患者氣道葡萄糖濃度增加。

痰葡萄糖濃度與痰炎癥標(biāo)志物、病毒載量和細(xì)菌負(fù)荷之間存在顯著相關(guān)性，具有較高葡萄糖濃度的氣道樣品在體外支持更多的銅綠假單胞菌生長(zhǎng)。

增加的氣道葡萄糖濃度與慢阻肺和急性加重患者的細(xì)菌感染有關(guān)，對(duì)于開發(fā)防治慢阻肺細(xì)菌感染的非抗生素治療策略具有重要意義。

3．氣道基底祖細(xì)胞：

氣道基底祖細(xì)胞能夠修復(fù)受傷的氣道，對(duì)于肺部健康和恢復(fù)能力至關(guān)重要。

與非慢阻肺患者相比，慢阻肺患者的基底祖細(xì)胞計(jì)數(shù)、自我更新和多能性均降低；

慢阻肺祖細(xì)胞產(chǎn)生的上皮細(xì)胞具有基底細(xì)胞和黏液細(xì)胞增加、纖毛細(xì)胞減少的特征，即基底祖細(xì)胞能夠復(fù)制慢阻肺表型^[12]。

此外，祖細(xì)胞耗竭與肺功能相關(guān)并且能夠鑒定可能代表慢阻肺早期診斷階段的人群子集。這表明祖細(xì)胞衰竭參與慢阻肺發(fā)病機(jī)制，對(duì)該作用的更深入理解有助于確定導(dǎo)致慢阻肺易感性和耐藥性的因素。

4．免疫調(diào)節(jié)：

全身炎癥和免疫反應(yīng)是影響慢阻肺急性加重患者預(yù)后和生活質(zhì)量的主要因素。

動(dòng)態(tài)多組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在慢阻肺患者中，C1QC和C1RL的基因和蛋白質(zhì)差異共表達(dá)上調(diào)，而結(jié)合珠蛋白（HP)、ORM1、SERPING1和C3被鑒定為一組慢阻肺急性加重特異性免疫調(diào)節(jié)介質(zhì)^[13]。

此外，炎癥刺激可以通過pI3k信號(hào)通路上調(diào)A549細(xì)胞中骨橋蛋白（OPN）相關(guān)的HP表達(dá)，通過基因抑制阻斷OPN的自分泌，可以減少炎癥誘導(dǎo)的肺上皮細(xì)胞產(chǎn)生的HP。慢阻肺或慢阻肺急性加重特異性免疫調(diào)節(jié)介質(zhì)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)將有助于制定精確的個(gè)性化防治急性加重藥物策略。

三、診斷、分型和綜合評(píng)估

1．早期慢阻肺的概念：

慢阻肺是一種異質(zhì)性疾病，其表現(xiàn)和進(jìn)展各不相同，慢阻肺患者肺功能下降的軌跡在個(gè)體間存在顯著差異，在青年期就可檢測(cè)到這種差異。

Martinez等^[14]提出'早期慢阻肺'（年輕人的初始表現(xiàn)）的概念，將其與'晚期輕度疾病'（在老年人中可能存在幾十年的輕度疾?。﹨^(qū)分開來。'

早期慢阻肺'被定義為：年齡<50歲且有下述任何一種異常的長(zhǎng)期吸煙者（≥10包年)：(1)FEV₁/FVC<正常值低限；

(2）合并CT異常：氣道異常和（或）肺氣腫；

(3)FEV₁下降≥60 ml/年。

早期慢阻肺的生物學(xué)基礎(chǔ)相當(dāng)復(fù)雜：

煙草暴露可引起遠(yuǎn)端氣道連續(xù)的典型改變，氣道上皮重新編程，導(dǎo)致肺微生物群落結(jié)構(gòu)差異；全基因組分析提示小氣道周圍的組織退化超過組織修復(fù)；

由于肺內(nèi)上皮細(xì)胞衍生因子的喪失，早期即可能出現(xiàn)肺氣腫。

為減少慢阻肺的長(zhǎng)期社會(huì)影響，干預(yù)措施的目標(biāo)必須改變，不能單純關(guān)注減輕晚期疾病癥狀和減少急性加重，而應(yīng)該尋找潛在的治療靶點(diǎn)，停止疾病早期的病理進(jìn)展。

2．頻繁急性加重表型的新定義：

慢阻肺'頻繁加重者'表型通常定義為'每年至少2次需要治療的急性加重'。這常常作為一種先驗(yàn)假設(shè)應(yīng)用于臨床研究，缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)的確認(rèn)。

2018年一項(xiàng)前瞻性研究利用無偏倚統(tǒng)計(jì)分析將來自EXACO隊(duì)列的慢阻肺患者分為2組，平均每年加重次數(shù)分別為2.89和0.71次^[15]，區(qū)分2組的最佳閾值是每年2次中重度急性加重，頻繁急性加重患者氣流受限更嚴(yán)重、癥狀更明顯，健康相關(guān)生活質(zhì)量損害更大。

3．急性加重表型的穩(wěn)定性：

肺生態(tài)失調(diào)與慢阻肺的疾病嚴(yán)重程度和急性加重有關(guān)。

AERIS研究對(duì)縱向隊(duì)列進(jìn)行高通量測(cè)序^[16]，發(fā)現(xiàn)肺微生物組的穩(wěn)定性更可能在急性加重期和急性加重頻率較高的個(gè)體內(nèi)降低。

細(xì)菌性的、嗜酸粒細(xì)胞性的急性加重更可能在慢阻肺患者的后續(xù)急性加重中重復(fù)，而病毒性急性加重不太可能重復(fù)。

細(xì)菌屬（包括嗜血桿菌和莫拉菌）與疾病嚴(yán)重程度、急性加重事件和支氣管擴(kuò)張有關(guān)。

這有利于對(duì)慢阻肺亞型進(jìn)行分類并確定對(duì)患者的適當(dāng)治療。

4．GOLD指南更新對(duì)患者分組和預(yù)后的影響：

2017年以來GOLD指南對(duì)慢阻肺患者的綜合評(píng)估分級(jí)與以前相比有較大變化，新的ABCD分組更強(qiáng)調(diào)既往急性加重史和癥狀評(píng)分的依據(jù)。

與2015年相比，GOLD 2017的ABCD分類顯著地將患者從C、D組轉(zhuǎn)移到A、B組，最小化了B、D組之間BODE指數(shù)的差異，使得他們之間的死亡風(fēng)險(xiǎn)相近^[17]。

GOLD 2017的ABCD分類并不比2007年到2011年的GOLD系統(tǒng)更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)3年病死率^[18]。但是加入肺功能分級(jí)將患者分為16個(gè)亞組（1A至4D）后，3年全因病死率從1A組（5.4%）到4D組（42.5%）逐步遞增，與既往的GOLD分類方法相比，預(yù)測(cè)慢阻肺患者的全因病死率和呼吸疾病特異性病死率更加準(zhǔn)確，為進(jìn)一步開發(fā)病情評(píng)估方法提供了新角度。

四、吸入藥物的方案選擇

1．三聯(lián)療法的發(fā)展：

近年來，吸入性長(zhǎng)效β2激動(dòng)劑（LABA）加長(zhǎng)效抗膽堿能藥（LAMA）加ICS的三聯(lián)療法的療效及安全性日益受到呼吸界重視。

IMPACT研究^[19]證實(shí)了三聯(lián)療法改善癥狀性頻繁急性加重慢阻肺（GOLD D組）預(yù)后的優(yōu)越性，固定劑量三聯(lián)療法組（氟替卡松/蕪地溴銨/維蘭特羅劑量分別為100/62.5/25 μg）的患者1年內(nèi)發(fā)生中重度急性加重的概率顯著低于相應(yīng)的二聯(lián)療法組，因急性加重再住院率也顯著低于LAMA-LABA組。

KRONOS研究結(jié)果顯示，對(duì)于有癥狀的中重度慢阻肺患者，無論是否有加重病史，布地奈德/格隆溴銨/福莫特羅富馬酸鹽計(jì)量吸入器都可能是比相應(yīng)的雙重治療更合適的治療方法^[20]。

該研究通過24周多中心雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，相比于相應(yīng)藥物的二聯(lián)療法，固定三聯(lián)療法（布地奈德/格隆溴銨/福莫特羅富馬酸鹽計(jì)量吸入器320/18/9.6 μg）可顯著改善最低FEV₁、推遲首次中重度急性加重時(shí)間，患者耐受性較好。該研究擴(kuò)展了三聯(lián)療法的適用人群。

但根據(jù)既往研究，長(zhǎng)期使用ICS與不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，包括肺炎^[21]、非結(jié)核分枝桿菌感染^[22]，糖尿病發(fā)病和進(jìn)展^[23]或骨折^[24]等。因此，精準(zhǔn)識(shí)別更能從三聯(lián)療法獲益的人群和更適合二聯(lián)療法的人群對(duì)于實(shí)現(xiàn)慢阻肺個(gè)體化管理十分重要。

WISDOM研究結(jié)果表明，在接受噻托溴銨+沙美特羅的嚴(yán)重慢阻肺患者中，逐步停用ICS和持續(xù)ICS治療的患者中度到重度急性加重風(fēng)險(xiǎn)無顯著差異。但該研究中只有一部分患者在研究納入前就接受三聯(lián)療法。SUNSET研究^[25]首次調(diào)查了沒有頻繁急性加重史但長(zhǎng)期接受三聯(lián)療法的患者的ICS戒斷情況，26周雙盲試驗(yàn)結(jié)果顯示，直接降至茚達(dá)特羅/格隆銨會(huì)導(dǎo)致肺功能的輕微下降，但與繼續(xù)三聯(lián)療法相比無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，同時(shí)不改變急性加重頻率，兩組不良事件相似，進(jìn)一步提示了ICS撤藥的安全性。

外周血Eos≥0.3×10⁹/L的患者撤ICS后肺功能減低更多、急性加重風(fēng)險(xiǎn)較高，表明具有這些特征的患者更能從三聯(lián)療法中受益。

比較三個(gè)藥物在同一裝置與分別放在不同吸入器的三聯(lián)療法的研究尚不多。一項(xiàng)隨機(jī)非劣效性研究發(fā)現(xiàn)^[26]，單一吸入器三聯(lián)療法氟替卡松糠酸鹽/蕪地溴銨/維蘭特羅與兩組吸入器的三聯(lián)療法氟替卡松糠酸鹽/維蘭特羅+蕪地溴銨相比，在24周時(shí)改善FEV₁的效果無明顯差異，出現(xiàn)中重度急性加重的患者比例、健康相關(guān)的生活質(zhì)量和安全性結(jié)果也都是相似的。

2．雙支氣管舒張劑的作用：

吸入性LABA和LAMA藥物的固定劑量組合已被提議作為預(yù)防慢阻肺急性加重的初始選擇。

與單用噻托溴銨相比，噻托溴銨/奧達(dá)特羅固定劑量吸入器可改善慢阻肺患者的肺功能、癥狀和生活質(zhì)量，同時(shí)不會(huì)帶來額外的安全性或耐受性問題^[27]。

大型雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)DYNAGITO研究結(jié)果顯示^[28]，用藥52周后，雙支氣管擴(kuò)張組與單用噻托溴銨相比，中重度急性加重頻率的降低幅度小于預(yù)期，未達(dá)到計(jì)劃的顯著水平；但需要口服皮質(zhì)類固醇治療的急性加重風(fēng)險(xiǎn)小幅降低，并在某些亞組患者中改善更為明顯，例如接受基線三聯(lián)療法的患者、既往頻繁急性加重的患者、女性患者等。這為個(gè)體化的臨床用藥進(jìn)一步提供了依據(jù)。

五、穩(wěn)定期管理

肺康復(fù)是穩(wěn)定期慢阻肺管理的重要內(nèi)容。與對(duì)照組相比，遠(yuǎn)程保健肺康復(fù)顯著降低30 d的全因再入院率、慢阻肺急性加重再入院率，第1次返院的間隔時(shí)間更長(zhǎng)^[29]，并且未報(bào)告不良事件。此前的等效試驗(yàn)也證實(shí)了相對(duì)于門診中心模式的肺康復(fù)，家庭肺康復(fù)（現(xiàn)場(chǎng)訪問和定期電話指導(dǎo)相結(jié)合）在改善6 min步行距離和呼吸困難相關(guān)生活質(zhì)量方面的非劣效性^[30]。住院治療慢阻肺急性加重后早期開始視頻遠(yuǎn)程醫(yī)療肺康復(fù)干預(yù)是安全可行的，可以有效改善短期預(yù)后。

太極拳結(jié)合了心理治療和體育鍛煉，不需要特殊設(shè)備，在中國廣泛使用，并且在世界其他地方越來越受歡迎。初次使用支氣管舒張劑的患者^[31]隨機(jī)接受每周3次標(biāo)準(zhǔn)肺康復(fù)或每周5次太極拳，兩組SGRQ改善效果相當(dāng)，持續(xù)規(guī)律運(yùn)動(dòng)12周后，出現(xiàn)太極拳優(yōu)于肺康復(fù)的傾向。因此，對(duì)于較難獲得肺康復(fù)指導(dǎo)的患者，太極拳可以作為肺康復(fù)的合適替代品。

2018年以來，臨床科研領(lǐng)域?qū)β璺蔚脑缙谠\斷、疾病分型、個(gè)體化治療更加重視，多組學(xué)研究強(qiáng)調(diào)了慢阻肺與自身免疫的相關(guān)性，吸入藥物三聯(lián)療法的應(yīng)用有了更多證據(jù)，但在個(gè)體化應(yīng)用和安全性等方面仍存在一定爭(zhēng)議。需要更多的研究促進(jìn)慢阻肺的早期預(yù)防、早期診斷和精準(zhǔn)治療。