三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）是指人表皮生長因子受體2、雌激素受體和孕激素受體表達(dá)均為陰性的乳腺癌。TNBC中常見TP53缺失以及體細(xì)胞拷貝數(shù)突變，故而存在明顯的基因不穩(wěn)定性，相對其他類型的乳腺癌而言有較強的免疫原性。目前晚期TNBC主要的治療手段是化學(xué)治療，患者的5年生存率不到30%。TNBC患者亟需創(chuàng)新性的治療手段，以降低該病的復(fù)發(fā)率和死亡率。近年來，免疫治療，尤其是以程序性細(xì)胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1, PD-1）及其配體（programmed death ligand 1, PD-L1）為靶點的單克隆抗體PD-1／PD-L1抑制劑，成為了惡性腫瘤治療的熱點領(lǐng)域。研究已發(fā)現(xiàn)，在包括黑色素瘤、非小細(xì)胞癌、卵巢癌、乳腺癌等多種癌細(xì)胞中存在PD-L1高表達(dá)，PD-1／PD-L1抑制劑在臨床試驗中針對多種癌癥治療也有了一定效果。本文就PD-1/PD-L1抑制劑在TNBC治療中的研究進(jìn)展做一綜述。

PD-1定位于PDCD1基因上，屬于CD28家族成員，主要表達(dá)于活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞膜表面，部分腫瘤細(xì)胞表面也有表達(dá)，參與免疫翻譯并發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)，其配體是PD-L1(CD274或B7-H1)和PD-L2(CD273或B7-DC)。PD-L1是由290個氨基酸亞基組成的跨膜蛋白，主要表達(dá)于成熟的CD4+細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞，且在多種腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)，約20-30%的乳腺癌表達(dá)PD-L1,多見于TNBC；PD-L2是由274個氨基酸殘基組成等跨膜蛋白，但僅巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞及一些B細(xì)胞亞類上有所表達(dá)，發(fā)揮作用有限。PD-L1在正常組織中調(diào)節(jié)器官特異性耐受，在腫瘤組織中介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。PD-1/PD-L1通路可能通過誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受、抑制T細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞因子分泌、阻礙抗原呈遞過程等方式來協(xié)助腫瘤免疫逃逸。阻斷PD-1/PD-L1信號通路，相對增強T細(xì)胞免疫效應(yīng)的方法成為抗腫瘤免疫治療的一個重要手段。

（1）Pembrolizumab與TNBC治療：一項多中心非隨機Ib期研究KEYNOTE-12公布了PD-1免疫療法keytruda(Pembrolizumab)治療TNBC的數(shù)據(jù)。在111例TNBC患者中，PD-1陽性率達(dá)58.6%，其中32例患者參與Pembrolizumab的安全性及抗腫瘤活性評估。治療相關(guān)不良反應(yīng)包括關(guān)節(jié)疼痛（18.8%）、疲勞（18.8%）、肌肉疼痛（18.8%）、惡心（15.6%），5例（15.6%）患者出現(xiàn)≥3級的毒性反應(yīng)及治療相關(guān)死亡。27例患者行抗腫瘤活性評估，整體反應(yīng)率（ORR）為18.5%，其中1例完全緩解（CR），4例部分緩解（PR），7例疾病穩(wěn)定（SD），中位無進(jìn)展生存期（PFS）為1.9月，中位總生存期（OS）為10.2月。在另一項II期臨床研究KEYNOTE-086中，Pembrolizumab作為PD-L1陽性轉(zhuǎn)移性TNBC一線治療，展示出顯著療效以及較好的耐受性，ORR達(dá)23%，CR4%，PR19%，SD17%，PFS為2.1月，中位反應(yīng)時間為8.4月。一項正在進(jìn)行的III期研究KEYNOTE-119按1:1比例將既往接受過蒽環(huán)類或紫杉醇治療且疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性TNBC患者分為兩組，隨機進(jìn)入Pembrolizumab治療組或者單藥化療組（包括卡培他濱、艾瑞布林、吉西他濱或者長春瑞濱）。該研究將對比兩組患者OS、ORR、疾病控制率(DCR)、PFS以及總緩解率等指標(biāo),預(yù)期于2019年5月完成。另一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究（KEYNOTE-355），將納入858位既往未接受過治療或者治療間期大于6個月的轉(zhuǎn)移性TNBC患者。該研究將比較Pembrolizumab聯(lián)合細(xì)胞毒藥物與安慰劑聯(lián)合細(xì)胞毒藥物治療的總緩解率、緩解期、疾病控制率等療效指標(biāo)及安全性指標(biāo)，預(yù)期于2019年11月完成。

（2）Nivolumab與TNBC治療：一項II期臨床研究TONIC將50位接受了≤3線姑息治療并且疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性TNBC患者隨機分為5組，分別接受2周的誘導(dǎo)治療，包括放療、阿霉素（15mg·w-1）、口服環(huán)磷酰胺（50mg·d-1）、順鉑（40mg·m-2·w-1）以及空白對照組，隨后接受3mg·kg-1 Nivolumab治療。結(jié)果顯示ORR為22%，包括1例（2%）CR，11例（22%）PR，1例（2%）SD，臨床獲益率為26%，中位反應(yīng)時間為10.9月。初期結(jié)果顯示接受阿霉素或者順鉑誘導(dǎo)治療的患者或許能獲得更好的治療療效。

（1）Atezolizumab與TNBC治療：一項I期、非盲、劑量遞增的針對局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC的臨床研究（NCT01375842）對接受Atezolizumab治療的54位患者和21位患者進(jìn)行了安全性和療效評估，其中安全性評估的患者中39%存在PD-L1≥5%表達(dá)，而療效評估的患者全部為PD-L1≥5%表達(dá)。療效評估ORR為19%(2CRs、2PRs和3SDs)。63%患者出現(xiàn)藥物相關(guān)副反應(yīng)，11%患者出現(xiàn)3級毒副反應(yīng)，1例出現(xiàn)4級肺炎。最常見的副反應(yīng)包括疲勞（15%），發(fā)熱（15%）和惡心（15%）。在一項研究Atezolizumab聯(lián)合白蛋白紫杉醇多線治療轉(zhuǎn)移性TNBC的I期臨床試驗中（NCT01633970），ORR為38%(3%CR、34%PR和44%SD)，且腫瘤PD-L1＋患者反應(yīng)率更高。在此基礎(chǔ)上，另一項研究Atezolizumab聯(lián)合白蛋白紫杉醇一線治療轉(zhuǎn)移性TNBC的雙盲、隨機、III期臨床試驗（IMpassion130）將納入900位患者，對全部患者以及PD-L1陽性的患者進(jìn)行PFS、OS、客觀緩解率、緩解期、進(jìn)展時間等療效評估及安全評估，該試驗預(yù)期2020年4月完成。

（2）Avelumab與TNBC治療：一項Ib期臨床研究JAVELIN公布了Avelumab治療TNBC的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，58位TNBC患者ORR為5.2%，其中腫瘤表達(dá)PD-L1>1%的48位患者ORR因PD-L1表達(dá)情況而不同，分別為PD-L1≥1%的ORR是6.1%（33例），PD-L1≥5%的ORR是7.7%（13例），PD-L1≥25%的ORR是0%（2例）?；颊咧心[瘤相關(guān)免疫細(xì)胞表達(dá)PD-L1≥10%的ORR是22.2%。這提示PD-L1陽性TNBC患者或許更能從Avelumab治療中獲益。另一項III期臨床試驗A-BRAVE-Trial旨在研究Avelumab作為輔助治療是否能延長TNBC患者以及PD-L1＋TNBC患者無疾病生存期（DFS）和OS。該研究納入了335位完成了包括手術(shù)、新輔助治療、輔助化療（至少3療程的蒽環(huán)類和3療程的紫杉醇）或者放療等根治性治療的非轉(zhuǎn)移性TNBC患者，預(yù)期于2023年6月完成。

（3）Durvalumab與TNBC治療：一項I/II臨床試驗NCT02489448將研究以Durvalumab（500mg·w-1）聯(lián)合白蛋白紫杉醇(100 mg·m-2·w-1)續(xù)貫 4周期密集型阿霉素(60 mg·m-2)和環(huán)磷酰胺（600mg·m-2）方案作為新輔助治療的患者是否能獲得更好的完全病理緩解以及其安全性評估。該試驗預(yù)期于2019年10月完成[22]。GeparNuevo是另一項評估Durvalumab聯(lián)合化療治療TNBC患者完全病理緩解的II期臨床試驗。患者接受2周Durvalumab（0.75g）單藥＋12周白蛋白紫杉醇（125mg· m-2·w-1）聯(lián)合Durvalumab（1.5g· 4w-1）＋4療程表柔比星（90 mg·m-2· 2w-1）聯(lián)合環(huán)磷酰胺（600mg·m-2· 2w-1）聯(lián)合Durvalumab治療。該試驗已納入50位患者且預(yù)期2018年3月完成，至今為止Durvalumab聯(lián)合白蛋白紫杉醇續(xù)貫表柔比星／環(huán)磷酰胺并未增加治療毒性。NCT02725489是一項對Durvalumab聯(lián)合VigilTM疫苗治療包括TNBC在內(nèi)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性女性腫瘤進(jìn)行安全性評估和療效評估的臨床試驗。該試驗預(yù)想通過VigilTM疫苗增加活化腫瘤相關(guān)T 細(xì)胞來促進(jìn)PD-L1表達(dá)，聯(lián)合PD-L1抑制劑Durvalumab增加抗腫瘤性，預(yù)期2020年6月完成。Durvalumab聯(lián)合ADP核糖聚合酶抑制劑Olaparib或者血管上皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑Cediranib治療晚期TNBC的I/II期臨床試驗NCT2484404也正在進(jìn)行，預(yù)期2019年12月完成。