地高辛該怎么吃，過(guò)量該怎么辦？

地高辛是臨床常用的強(qiáng)心苷類(lèi)藥物，具正性肌力作用，能減慢心率，有效改善心力衰竭癥狀和心功能，降低嚴(yán)重充血性心力衰竭患者的住院率并縮短其住院時(shí)間，臨床常用于治療心力衰竭、心房顫動(dòng)及其他心律失常等。

地高辛體內(nèi)過(guò)程的個(gè)體差異較大，治療窗窄。其不良反應(yīng)發(fā)生常見(jiàn)于地高辛血清濃度＞2.0 ng/ml時(shí)，也見(jiàn)于地高辛血清濃度較低時(shí)，如血鉀水平低、血鎂水平低、心肌缺血、腎功能不全、血鈣水平高及甲狀腺功能減退等。

美國(guó)安全用藥規(guī)范研究院（ISMP）將地高辛定為高警訊藥物，若使用把握不當(dāng)不僅不會(huì)緩解病情，反而會(huì)引起中毒，甚至危及生命。

我國(guó)藥品說(shuō)明書(shū)中地高辛口服制劑的推薦劑量見(jiàn)下表1 ：

表1 地高辛推薦給藥劑量

藥品說(shuō)明書(shū)中推薦劑量?jī)H為平均劑量。其給藥劑量應(yīng)個(gè)體化，根據(jù)需要調(diào)整每次劑量，且理論上應(yīng)按去脂體重（因脂肪組織不攝取強(qiáng)心苷）計(jì)算用藥劑量。

地高辛血藥濃度監(jiān)測(cè)是調(diào)整給藥方案、維持有效血藥濃度和預(yù)防藥物中毒的重要方法。《中華人民共和國(guó)藥典·臨床用藥須知》（2015年版）中規(guī)定，地高辛有效治療血藥濃度應(yīng)在0.5-2.0 ng/ml，而美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（ACC/ AHA）指南則推薦維持在0.5～1.0 μg/L。

目前對(duì)其最適宜血藥濃度仍存在爭(zhēng)議。由于沒(méi)有研究顯示較高血清濃度有任何實(shí)際的臨床益處，因此，在臨床治療有效的同時(shí)，地高辛血清濃度應(yīng)盡量控制在較低水平，以避免地高辛中毒的發(fā)生。

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血藥濃度影響因素

首先是低體重、腎功能損害，電解質(zhì)紊亂如低鉀血癥、高鈣血癥、低鎂血癥等。

低體重時(shí)，地高辛表面分布容積下降，可使血清濃度升高；主要經(jīng)腎排泄，腎功能損害時(shí)，其排泄率下降，半衰期延長(zhǎng)，藥理作用及毒性增強(qiáng)；血鉀水平低可使心肌對(duì)地高辛敏感性增加，治療窗內(nèi)容易中毒; 血清鈣離子濃度高，血鈣水平高可協(xié)同中毒作用等。其中，腎損傷和血鉀水平低是影響地高辛劑量和毒性的最重要的因素。

其次是因同服其他藥物，而導(dǎo)致的地高辛血藥濃度升高

2015年美國(guó)FDA將地高辛說(shuō)明書(shū)中“藥物相互作用”內(nèi)容修訂為：

• 與克拉霉素、決奈達(dá)隆、慶大霉素、紅霉素、伊曲康唑、拉帕替尼等合用時(shí)，地高辛血藥濃度升高超過(guò)50%，建議將地高辛劑量減少30%-50%或修訂用藥頻率。

  
  

• 與阿托伐他汀、考尼伐坦、吲哚美辛、奈法唑酮、丙胺太林、奎寧、沙奎那韋、螺內(nèi)酯、替格瑞洛、甲氧芐啶等合用時(shí)，地高辛血藥濃度升高低于50%，推薦將地高辛劑量減少15%-30%或修訂用藥頻率。

  
  

• 與布洛芬合用時(shí)，地高辛血藥濃度升高，推薦按需減少地高辛劑量。

2018年美國(guó)FDA再次修訂“藥物相互作用”內(nèi)容：地高辛與米拉貝隆合用，需減少地高辛劑量約15%-30%或更改給藥頻率。

（注：合用藥物前均應(yīng)監(jiān)測(cè)地高辛血藥濃度，且持續(xù)監(jiān)測(cè)。）

其他致地高辛血藥濃度升高的藥物有：

▎奎尼丁

奎尼丁可從組織結(jié)合處置換出地高辛，減少其分布容積，從而升高血藥濃度至中毒水平，停用地高辛后血藥濃度仍繼續(xù)升高。故地高辛劑量應(yīng)減少1/3-1/2。

▎血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥、血管緊張素受體拮抗藥、非甾體類(lèi)抗炎藥等

這些藥物可降低腎小球?yàn)V過(guò)率或腎小管分泌，從而影響地高辛排泄。

▎溴丙胺太林

溴丙胺太林可抑制腸道蠕動(dòng)，使地高辛生物利用度增加約25%。

▎維拉帕米、地爾硫、胺碘酮等

這些藥物可降低腎及全身對(duì)地高辛的清除率，從而升高地高辛血藥濃度。

▎質(zhì)子泵抑制劑

質(zhì)子泵抑制劑可顯著升高胃液pH，抑制胃酸對(duì)地高辛的破壞，增加其生物利用度。

▎其他還包括性別、年齡等因素

已有研究發(fā)現(xiàn)，成年女性較男性更容易發(fā)生地高辛中毒，原因可能與其脂肪組織相對(duì)較多從而導(dǎo)致地高辛濃度升高有關(guān)。

此外，多項(xiàng)研究已證實(shí)，地高辛中毒的發(fā)生率隨年齡增長(zhǎng)而增加。由于老年人的 Na+/K +-ATP酶活性隨年齡逐漸降低，骨骼肌組織也逐漸減少，因此，組織對(duì)藥物敏感度也隨之升高。

《老年人慎用藥物指南》（2018年）

不推薦地高辛給藥劑量＞0.125mg/d，因其在心力衰竭治療中，更高劑量并無(wú)額外收益，反而可能增加毒性風(fēng)險(xiǎn)。《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》認(rèn)為心力衰竭患者地高辛使用維持量應(yīng)在0.125～0.25mg/d，老年或腎功能受損者劑量減半。

盡管地高辛的血藥濃度監(jiān)測(cè)已成為評(píng)定其臨床療效較為客觀及科學(xué)的檢查指標(biāo)，但醫(yī)師及藥師在分析血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果時(shí)，應(yīng)綜合考量患者病理生理情況及聯(lián)合用藥等因素，分辨出影響血藥濃度的因素，調(diào)整給藥，保障用藥安全。

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地高辛中毒，有哪些表現(xiàn)？

通常分急性和慢性中毒，多見(jiàn)于較長(zhǎng)時(shí)間使用患者，少部分見(jiàn)于短期服用者。中毒癥狀主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)和心臟毒性三個(gè)方面。心臟毒性是最主要也是最危險(xiǎn)的毒性反應(yīng)，通常表現(xiàn)為心律失常等。

惡心、嘔吐、腹痛、厭食等胃腸道反應(yīng)是早期癥狀。神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)有頭痛、乏力、眩暈、失眠、視力模糊、譫妄等，黃視癥和綠視癥等視色障礙為嚴(yán)重中毒的信號(hào)。

地高辛的中毒難以被發(fā)現(xiàn)，原因可能有以下幾點(diǎn)：

• 患者癥狀及心電圖表現(xiàn)可由原發(fā)疾病引起;

• 安全治療窗口窄，不同個(gè)體對(duì)藥物敏感性差異性大，并且藥物代謝影響因素眾多;

• 缺乏特異性的心律失常診斷等。

地高辛過(guò)量該如何處理

因地高辛排泄較快而蓄積性較小，通常停藥1-2日中毒表現(xiàn)可消失。輕度中毒者，應(yīng)停藥及利尿；如伴有低鉀血癥而腎功能尚可，可給予鉀鹽。

若出現(xiàn)心律失?？山o予以下具體措施：

• 氯化鉀可消除異位心律;利多卡因50-100 mg可消除室性心律失常。

• 苯妥英鈉能與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)性爭(zhēng)奪Na-K-ATP酶，因此可緩慢靜脈100-200mg或口服（0.1mg tid或qid）。

• 慢性心律失常者，可皮下或靜脈注射阿托品0.5-2mg；

• 心動(dòng)過(guò)緩或完全房室傳導(dǎo)阻滯有發(fā)生阿斯綜合征可能時(shí)，可植入臨時(shí)起搏器；給予異丙腎上腺素增加心率。

• 地高辛與鈣有螯合的作用，可給予依地酸鈣鈉。

• 對(duì)可能危及生命的洋地黃中毒可經(jīng)膜濾器靜脈給予地高辛免疫Fab片段（每40 mg地高辛免疫Fab片段可結(jié)合約0.6 mg地高辛或洋地黃毒苷）。

• 給予活性炭以吸附洋地黃毒苷。

需要提醒的是，地高辛并不能經(jīng)透析迅速清除。

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服用地高辛，我們需注意什么？

• 地高辛治療指數(shù)較窄，當(dāng)開(kāi)始使用、調(diào)整劑量或停用可與地高辛發(fā)生相互作用的藥物時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)地高辛血藥濃度、臨床毒性的潛在癥狀和體征。

  
  

• 建議每天固定在同一時(shí)間服藥，以維持穩(wěn)定的血藥濃度；食物（尤其是富含纖維的食物）可能干擾其胃腸吸收，因此推薦餐前30-60min服用。

  
  

• 不同病人使用地高辛劑量不同，不能擅自調(diào)整藥物劑量；已應(yīng)用地高辛者不宜輕易停用，因突然停藥可能引起嚴(yán)重的心功能改變；若在2-3周前用過(guò)任何洋地黃制劑，需減少地高辛劑量，以免中毒。

  
  

• 其他致地高辛血藥濃度降低或致不良反應(yīng)的藥物：

參考文獻(xiàn)：

[1]《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南（2014年）》.

[2]《老年人慎用藥物指南（2018年）》.

[3]《中國(guó)老年人潛在不適當(dāng)用藥判斷標(biāo)準(zhǔn)(2017年版)》.

[4]呂天益,李婷婷.637 例地高辛血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果分析［J］.中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析,2019,19(3):368-372.

[5]Hunt SA，Abraham WT，Chin MH，et al．2009 Focused Update Incorporated Into the ACC /AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults: A Ｒeport of the American College of Cardiology Foundation /American Heart Association Task Force>[6]黃杰雄．老年患者血清地高辛濃度與地高辛中毒臨床表現(xiàn)及相關(guān)因素分析［J］．亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2012，8(12) : 95 － 96．

[7]譚嘉琦,黃裕立,胡允兆.住院患者2064例血清地高辛濃度監(jiān)測(cè)分析［J］.廣東醫(yī)學(xué),2019,40（18）:2610-2614.

[8]薛勝霞，王爭(zhēng)鳴.１６８例服用地高辛患者血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果分析.Chinese Rural Health Service Administration,2017,37(3):274-276.

[9]張錦元,廖為志,周文鋒.地高辛血藥濃度與療效之間關(guān)系的分析.基層醫(yī)學(xué)論壇 2016,20(4):575-576.

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