近幾年來，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所楊帆教授在臨床工作中感觸最深的就是，耐藥菌的治療選擇正在變得越來越困難，而且治療成本非常高，但高成本并不能帶來高療效收益，相反療效還在下降。

他說：“我們現(xiàn)在面臨的最大問題就是治療耐藥菌感染。”

為了應(yīng)對(duì)日益嚴(yán)重的抗生素耐藥問題，2015年5月，第68屆世界衛(wèi)生大會(huì)通過了一份全球行動(dòng)計(jì)劃，并把每年11月份的第三周定為“世界提高抗生素認(rèn)識(shí)周”。目標(biāo)是提高全球?qū)股啬退幮缘恼J(rèn)識(shí)，鼓勵(lì)公眾、衛(wèi)生工作者和決策者采取最佳做法，避免抗生素耐藥性的進(jìn)一步出現(xiàn)和蔓延。

  耐藥危機(jī)  

在人類邁入抗生素時(shí)代之初，青霉素的發(fā)現(xiàn)者弗萊明（A.Fleming）就提出過警告：當(dāng)任何人都可以在商店買到青霉素的時(shí)候，也許就是麻煩到來之時(shí)。

弗萊明警告的麻煩，指的是抗生素不規(guī)范使用后產(chǎn)生耐藥。如今，距抗生素應(yīng)用于疾病臨床治療還不足百年，弗萊明當(dāng)年的警告就已經(jīng)被應(yīng)驗(yàn)，抗生素耐藥問題正在成為一場(chǎng)公共衛(wèi)生危機(jī)。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，目前每年至少有70萬(wàn)人死于耐藥性疾病，越來越多的常見病，包括呼吸道感染、性傳播感染和尿道感染，正在變得無(wú)法治愈。

“現(xiàn)在人們都已經(jīng)習(xí)慣有抗菌藥了，但在沒有抗菌藥的年代，細(xì)菌感染十分可怕?！睏罘淌谡f，“如果有些耐藥菌造成的感染無(wú)藥可治，意味著人類將慢慢失去抗生素的保護(hù)，我們又會(huì)回到那個(gè)可怕的年代?！?/span>

抗生素耐藥帶來的傷害在世界各地每天都在發(fā)生，世界衛(wèi)生組織網(wǎng)站上展示了一些耐藥菌的故事。

Matthew是澳大利亞一位四個(gè)孩子的父親，在他39歲那年，因喉嚨痛（鏈球菌）演變成一場(chǎng)危及生命的耐藥感染，他陷入了中毒性休克。最終，他以失去了四肢的代價(jià)，僥幸活了下來。

對(duì)于這個(gè)結(jié)果，他說：“實(shí)際上，我的四肢從末梢開始潰爛，產(chǎn)生大量毒素，這就是為什么我必須截肢才能活命，如果我們無(wú)力控制感染，也就只有如此了?！?/span>

Simon是美國(guó)一個(gè)快樂健康的寶寶，在他18個(gè)月大的時(shí)候，他發(fā)燒了，父母帶他去了醫(yī)院，第二天早上他死于快速發(fā)作的感染。后來的檢測(cè)結(jié)果揭示了奪走他生命的兇手：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，也稱為MRSA，是一種“超級(jí)細(xì)菌”。

荷蘭電視節(jié)目主持人Daphne Deckers，在患膀胱感染和相關(guān)的健康問題一年多后，醫(yī)生才發(fā)現(xiàn)是由多種抗生素耐藥細(xì)菌引起的。盡管后來她被治愈了，但對(duì)于耐藥菌的恐懼卻深植于她的內(nèi)心，她擔(dān)心會(huì)再被耐藥菌感染，而到時(shí)候可能真的沒有可用的抗生素了。

“想想這事：你生病了，病得很重。醫(yī)生告訴你，通常用于治療大腸桿菌引起的膀胱感染的8種類型抗生素中，只有一種適合你。如果這種抗生素到頭來也不起作用，就沒有替代的東西了。這真的很可怕，就是說，今天，你會(huì)被診斷為患上無(wú)藥可救的膀胱感染，而這真的會(huì)殺了你?！?/span>

世界衛(wèi)生組織努力提醒、敦促各國(guó)應(yīng)對(duì)抗生素耐藥問題，擔(dān)心有一天我們會(huì)生活在沒有有效抗生素可以使用的世界，但事實(shí)上，對(duì)于某些患者而言，他（她）們已經(jīng)處于這樣的世界中。致力于抗生素耐藥研究和傳播的加拿大多倫多的臨床研究員Michael Gardam博士說：“在我的職業(yè)生涯期間，我將會(huì)看到我根本無(wú)法救治的病人。除非我們切實(shí)做些事情，否則我們正在途中?！?/span>

  “我們無(wú)法避免耐藥，只能延緩耐藥進(jìn)程”  

楊帆教授今年參加一個(gè)國(guó)際會(huì)議時(shí)，在會(huì)場(chǎng)看到一張壁報(bào)，壁報(bào)展示的是感染科專家參加會(huì)診后，臨床醫(yī)生采納會(huì)診建議的結(jié)果分析，發(fā)現(xiàn)臨床醫(yī)生對(duì)會(huì)診專家加藥建議比減藥建議接受程度更高，對(duì)抗生素升級(jí)建議比降級(jí)建議接受程度更高，對(duì)延長(zhǎng)抗生素療程建議比縮短療程的接受度更高。

看到這個(gè)結(jié)果，楊帆教授啞然失笑，因?yàn)檫@和他在國(guó)內(nèi)體會(huì)到的情況如出一轍。國(guó)內(nèi)很多醫(yī)務(wù)人員在很難做決定時(shí)，也總是傾向于做出更保險(xiǎn)的決定。比如在很難決定是否使用抗生素的時(shí)候，會(huì)傾向于使用，在很難決定是什么細(xì)菌感染時(shí)，會(huì)傾向于使用更廣譜的抗生素。

“這是一種普遍的臨床心態(tài)，公眾要能理解，并非是醫(yī)生惡意亂用抗生素。”楊帆教授說，“所以還是要提高醫(yī)生的專業(yè)水平，盡量減少這種兩難選擇的情況。”

但楊帆教授也指出，感染科是我們國(guó)家最大的一個(gè)短板，大多數(shù)醫(yī)院的感染科對(duì)細(xì)菌、真菌感染不擅長(zhǎng)、不重視，還把重心放在經(jīng)典傳染病方面，沒有跟上疾病的轉(zhuǎn)型。“其實(shí)隨著這些年公共衛(wèi)生的努力，肝炎等經(jīng)典傳染病已經(jīng)得到了控制，我們?cè)谶@個(gè)戰(zhàn)場(chǎng)是打了勝仗，另外一個(gè)戰(zhàn)場(chǎng)現(xiàn)在形勢(shì)危急，但我們兵力還沒轉(zhuǎn)移過來?！?/span>

楊帆教授把抗生素耐藥與新的抗生素研發(fā)形容為一場(chǎng)賽跑，他表示，最近十年來，制藥工業(yè)已經(jīng)不再對(duì)抗生素研發(fā)感興趣，因?yàn)檠邪l(fā)成本高、利潤(rùn)低，而且耐藥速度快，很多大型制藥公司都退出了這一領(lǐng)域，這讓我們來到了抗生素耐藥最危機(jī)的時(shí)刻，很多細(xì)菌感染幾乎沒藥可用了。

2017年世界衛(wèi)生組織發(fā)布了《臨床開發(fā)中的抗菌劑：關(guān)于抗菌劑（包括抗結(jié)核藥）的臨床開發(fā)分析》報(bào)告，指出目前新抗生素的開發(fā)嚴(yán)重不足，難以打擊日益增長(zhǎng)的抗微生物藥物耐藥性威脅。該報(bào)告發(fā)現(xiàn)，對(duì)于世衛(wèi)組織確定會(huì)構(gòu)成最大健康威脅的抗生素耐藥感染，包括每年導(dǎo)致約25萬(wàn)人死亡的耐藥結(jié)核病，潛在的治療方案極少。而目前進(jìn)入臨床階段的大多數(shù)藥物是對(duì)現(xiàn)有抗生素類型的修改，只是短期解決方案。

除了耐多藥結(jié)核病外，世衛(wèi)組織還確定了12種重點(diǎn)病原體，其中一些可引起常見感染（如肺炎或尿路感染），它們對(duì)現(xiàn)有抗生素越來越耐藥，迫切需要新的治療藥物?！皥?bào)告”確認(rèn)了臨床開發(fā)中的51種新抗生素和生物制劑，以治療對(duì)抗生素耐藥的重點(diǎn)病原體，以及結(jié)核病和有時(shí)致命的艱難梭狀芽孢桿菌腹瀉感染。然而，在所有這些候選藥物中，世衛(wèi)組織只將8個(gè)列為創(chuàng)新治療藥物，這將擴(kuò)增當(dāng)前的抗生素治療儲(chǔ)備。

“我認(rèn)為抗生素耐藥是無(wú)法避免的，我們只能盡量把這個(gè)過程延緩?！睏罘淌谡f，“我們可以通過合理使用抗菌藥，讓耐藥速度慢于新藥研發(fā)速度，另外通過感染控制，不讓耐藥菌傳播，減少對(duì)新藥的需求，從而使得我們?cè)谂c抗生素耐藥的賽跑中處于領(lǐng)先。”

對(duì)于抗生素的規(guī)范使用，楊帆教授說：“抗生素使用不能走極端，不該用的肯定不要用，但該用時(shí)要果斷的用，而且要用足劑量、用足療程、用對(duì)品種，這才是合理使用。但現(xiàn)在總有些人認(rèn)為抗菌藥少用點(diǎn)好，變著法的減少用藥，認(rèn)為這樣就是合理使用了，其實(shí)是不對(duì)的?！?/span>

隨著對(duì)抗生素使用的嚴(yán)格管理，楊帆教授認(rèn)為，抗生素正在因錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)被妖魔化，事實(shí)上它是20世紀(jì)人類最偉大的發(fā)明之一，改變了人類的生存狀態(tài)。“我經(jīng)常開玩笑說，如果沒有抗生素，現(xiàn)在的醫(yī)院基本都開不下去了，哪個(gè)科能離開抗生素？不能妖魔化抗生素，抗生素一定要在專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下使用，家庭藥箱里不要存放抗生素。”

楊帆教授還特別指出，農(nóng)牧業(yè)濫用抗生素的問題非常嚴(yán)重，而且改進(jìn)動(dòng)作更慢。世衛(wèi)組織提供的數(shù)據(jù)顯示，在一些國(guó)家，大約80%醫(yī)學(xué)上重要的抗生素被用于畜牧業(yè)，主要用來促進(jìn)健康動(dòng)物的生長(zhǎng)。

因此，世衛(wèi)組織于2017年發(fā)布了《關(guān)于醫(yī)學(xué)上重要的抗微生物藥物在食用動(dòng)物中的使用指南》，建議總體減少在食用動(dòng)物中使用醫(yī)學(xué)上重要的所有類型抗微生物藥物，包括完全禁止為促進(jìn)生長(zhǎng)和預(yù)防尚未得到臨床診斷的疾病的目的對(duì)食用動(dòng)物使用這些抗生素。

  還有別的選擇嗎？  

如果有一天，在與耐藥菌的賽跑中，人類落后了，還有別的選擇嗎？

至少目前，在對(duì)抗細(xì)菌感染的路上，除了抗生素外，人類還沒開辟出第二條坦途。

在人類還沒有抗生素對(duì)抗細(xì)菌感染的時(shí)代，曾使用噬菌體治療感染。在20世紀(jì)30年代，東歐和前蘇聯(lián)就開始利用噬菌體治療多種細(xì)菌性疾病。但由于噬菌體療效不一，且臨床操作復(fù)雜，在抗生素時(shí)代到來后，噬菌體療法就迅速被遺忘了，直到越來越多的超級(jí)細(xì)菌出現(xiàn)。

在人類應(yīng)對(duì)超級(jí)耐藥菌越來越無(wú)能為力時(shí)，噬菌體療法再次被一些人提起，并寄予厚望。它也確實(shí)有被人寄予期望的理由，醫(yī)生在超級(jí)細(xì)菌面前束手無(wú)策時(shí)，噬菌體曾發(fā)揮了令人驚奇的能力。

1958年，中國(guó)上海鋼鐵廠工人邱財(cái)康被鋼水大面積燙傷，病情危重之際，又被感染綠膿桿菌，患者危在旦夕，上海廣慈醫(yī)院（如今的瑞金醫(yī)院）在搶救過程中，就使用了噬菌體制劑清洗傷口的方法。雖然不清楚這一療法到底發(fā)揮了多大作用，但邱財(cái)康最終度過了感染關(guān)。

2015年，加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院的Tom Patterson教授與妻子前往埃及旅游途中，感染了被世衛(wèi)組織列為三大超級(jí)細(xì)菌之一的鮑曼不動(dòng)桿菌。當(dāng)Tom的醫(yī)生也都黔驢技窮的時(shí)候，他的傳染病及流行病專家身份的妻子最終使用噬菌體療法把他從死亡邊緣拉了回來。

Tom的獲救背后有著強(qiáng)大的支持系統(tǒng)，是普通人難以企及的，因此Tom的治療成功案例也難以復(fù)制。后來，Tom和妻子在加州大學(xué)圣迭戈分校開設(shè)了一個(gè)創(chuàng)新性噬菌體治療中心，并把說服人們認(rèn)識(shí)到尋找抗生素耐藥性解決方案的緊迫性當(dāng)作自己的使命之一。

抗生素耐藥的危機(jī)越嚴(yán)重，人類對(duì)新解決方案的探索越迫切。近年來國(guó)內(nèi)對(duì)噬菌體研究取得了快速發(fā)展。2014年，第一屆噬菌體國(guó)際學(xué)術(shù)研討會(huì)在江蘇省農(nóng)業(yè)科學(xué)院召開，來自美國(guó)、加拿大、新西 蘭、格魯吉亞、菲律賓等 7 個(gè)國(guó)家及我國(guó) 53 所大學(xué)和研究機(jī)構(gòu)的 120 多名專家學(xué)者參與了會(huì)議。

2015年1月，由中國(guó)科學(xué)院病毒研究所主辦的國(guó)內(nèi)第一本專業(yè)的病毒學(xué)雜志 《Virologica Sinica》刊發(fā)了噬菌體治療的專輯（phages and therapy），以紀(jì)念噬菌體發(fā)現(xiàn) 100 周年。

雖然噬菌體療法的支持者認(rèn)為，該療法有望作為化學(xué)抗生素的替代品而應(yīng)用于耐藥細(xì)菌的感染治療，但圍繞該療法仍有很多富有爭(zhēng)議的問題有待于解決。

楊帆教授就不太看好噬菌體療法的前景，他認(rèn)為抗生素使用更方便，更容易量產(chǎn)，人類要做的是，在與細(xì)菌耐藥的賽跑中，始終保持著領(lǐng)先。