導(dǎo)語(yǔ)：免疫治療領(lǐng)域在各學(xué)科的聯(lián)合努力下，不斷帶來(lái)改變臨床實(shí)踐的治療方案，造福腫瘤患者。近年來(lái)，免疫治療開啟了腫瘤治療的新時(shí)代，在抗腫瘤治療中引導(dǎo)主流、大放異彩，免疫治療藥物PD-1/PD-L1抑制劑在各個(gè)癌種的治療中不斷取得令人驚喜的突破，給眾多治療患者帶來(lái)了福音。近日Nature Reviews Drug Discovery 雜志發(fā)表綜述，分析了PD-1 / PD-L1抑制劑相關(guān)的臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀以及未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)。目前，PD-1 / PD-L1單克隆抗體的適應(yīng)證已經(jīng)覆蓋到了16個(gè)不同的癌種，自2017年9月以來(lái)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)共了23個(gè)PD-1/PD-L1單克隆抗體，隨著4個(gè)新研發(fā)的PD-1單克隆抗體進(jìn)入市場(chǎng)，使得全球市場(chǎng)的PD-1/PD-L1免疫抑制劑藥物總數(shù)達(dá)到了9個(gè)。自2006年以來(lái)，全球共開展了3362項(xiàng)PD-1 / PD-L1抑制劑相關(guān)的臨床試驗(yàn)（單藥或聯(lián)合治療），截至2019年9月仍有2,975項(xiàng)仍在進(jìn)行中，計(jì)劃招募50多萬(wàn)名患者。2017年-2019年P(guān)D-1/PD-L1抑制劑相關(guān)的臨床試驗(yàn)其中有76％的臨床試驗(yàn)正在評(píng)估免疫聯(lián)合治療方案的療效，例如免疫治療聯(lián)合化療、免疫治療聯(lián)合放療及免疫治療聯(lián)合靶向治療等。近年來(lái)，隨著聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)的增加并取得滿意的治療效果，使得免疫聯(lián)合治療已成為抗腫瘤治療的主流。目前為止，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了14項(xiàng)免疫聯(lián)合療法。尤其是在過(guò)去的兩年中，兩種新的聯(lián)合治療策略得到了批準(zhǔn)——針對(duì)腎癌和子宮內(nèi)膜癌的PD-1單克隆抗體聯(lián)合靶向治療以及針對(duì)肺癌的PD-1單克隆抗體聯(lián)合靶向治療和化療。在過(guò)去2年中，最常見的三種免疫聯(lián)合治療方案是免疫聯(lián)合化療（共235項(xiàng)新試驗(yàn)），聯(lián)合CTLA-4 抑制劑（共186項(xiàng)新試驗(yàn)）和聯(lián)合抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)及其受體（VEGFR）（共114項(xiàng)新試驗(yàn)）。以下是FDA最近批準(zhǔn)的四項(xiàng)免疫聯(lián)合治療抗腫瘤方案：兩項(xiàng)用于腎癌（帕博利珠單抗聯(lián)合阿西替尼、avelumab聯(lián)合阿西替尼），一項(xiàng)用于子宮內(nèi)膜癌（帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼），另一項(xiàng)用于非小細(xì)胞肺癌（atezolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗和化療），表明這些聯(lián)合治療策略具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。過(guò)去兩年P(guān)D-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合治療藥物匯總 PD-1/PD-L1臨床試驗(yàn)入組患者人數(shù)在變少
試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面，在過(guò)去6年中，平均每項(xiàng)試驗(yàn)計(jì)劃入組患者人數(shù)從2014年的429名下降至2019年的每項(xiàng)試驗(yàn)129名患者。試驗(yàn)入組患者人數(shù)的減少與相關(guān)常見的癌種（例如黑素瘤、乳腺癌、腎癌以及肺癌）的臨床試驗(yàn)數(shù)目減少有關(guān)。相比之下，更多的試驗(yàn)開始針對(duì)罕見癌種，而這些癌癥患者人數(shù)要少得多，因此符合入組要求的人數(shù)也會(huì)相應(yīng)減少。根據(jù)已完成或正在進(jìn)行的55個(gè)PD-1 / PD-L1相關(guān)臨床試驗(yàn)， 其中包含了629個(gè)臨床中心（美國(guó)、中國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、日本、英國(guó)以及其他亞太地區(qū)等國(guó)家）患者招募率的統(tǒng)計(jì)顯示美國(guó)患者的招募率最低，可能是由于PD-1 / PD-L1抑制劑作為標(biāo)準(zhǔn)治療在美國(guó)的普及率最高。相比之下，在中國(guó)，PD-1 / PD-L1抑制劑單藥治療的患者招募率幾乎是美國(guó)的六倍，聯(lián)合治療的患者招募率是美國(guó)的四倍。中國(guó)每年有超過(guò)400萬(wàn)的新發(fā)腫瘤患者，而且大多數(shù)患者未接受PD-1 / PD-L1 抑制劑治療，這意味著滿足入組臨床試驗(yàn)資格的中國(guó)患者人數(shù)最多。不同國(guó)家和地區(qū)PD-1/PD-L1抑制劑臨床試驗(yàn)患者的中位招募率實(shí)際上，與其他獲批準(zhǔn)的PD-1 / PD-L1抑制劑相比，中國(guó)自主生產(chǎn)的三種PD-1單抗（信迪利單抗，特瑞普利單抗和卡瑞利珠單抗）的臨床開發(fā)速度較為迅速，這得益于中國(guó)患者的招募相對(duì)方便容易。隨著最近中國(guó)加入了人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)(ICH) ，在中國(guó)開展的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)也可以支持這些藥物在其他ICH成員國(guó)的市場(chǎng)應(yīng)用。同時(shí)， 全球關(guān)于PD-1 / PD-L1的臨床試驗(yàn)可以利用這一寶貴的患者資源來(lái)加速免疫治療藥物的臨床開發(fā)。（1）目前PD-1/PD-L1抑制劑的相關(guān)藥物仍在開發(fā)中，涉及的臨床試驗(yàn)數(shù)目也在不斷增加，不斷探索新的聯(lián)合方式來(lái)滿足更多癌種治療的適應(yīng)證。
（2）在各學(xué)科之間的聯(lián)合與努力下，免疫治療領(lǐng)域的研究成果令人驚喜，不斷帶來(lái)改變臨床實(shí)踐的治療方案，造福腫瘤患者。（3）隨著聯(lián)合療法的不斷興起，亟需開發(fā)每種組合治療方案有效的生物標(biāo)志物，來(lái)準(zhǔn)確預(yù)測(cè)、篩選能從中獲益的患者。（4）此外，應(yīng)用PD-1/ PD-L1抑制劑的患者也難免會(huì)出現(xiàn)耐藥和復(fù)發(fā)，因而需要我們繼續(xù)深入探索其耐藥機(jī)制，尋找相應(yīng)的生物標(biāo)志物，并用相應(yīng)的臨床試驗(yàn)去測(cè)試和驗(yàn)證，針對(duì)多種耐藥機(jī)制的綜合治療可能是未來(lái)的研究發(fā)展方向。
|
