Lancet近期發(fā)文觀點(diǎn)并無新意，天然孕激素雌激素是絕經(jīng)激素治療的關(guān)鍵！

糖果堡寶 2019-11-13

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本期

專家解讀

頂級(jí)專家卓見碰撞

本期嘉賓：徐苓教授

采訪嘉賓：徐苓教授

北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師
曾任中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)主任委員

編者按：

絕經(jīng)激素治療(menopausal hormone treatment, MHT)對(duì)緩解圍絕經(jīng)期癥狀、治療泌尿生殖道癥狀、防治骨質(zhì)疏松，提高和改善更年期和絕經(jīng)后婦女的生活質(zhì)量起到了非常積極和重要的作用。但MHT的安全性，尤其MHT與惡性腫瘤(乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌)以及心血管疾病(冠心病、靜脈血栓、中風(fēng))的風(fēng)險(xiǎn)也一直是人們關(guān)注和爭論的焦點(diǎn)。2019年8月29日，Lancet 發(fā)表了一篇薈萃分析，再次將這個(gè)話題推到風(fēng)口浪尖。為此，代謝網(wǎng)特邀專家劉建民教授（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科主任醫(yī)師、教授）就MHT治療安全性問題采訪了北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科主任徐苓教授。

一波三折

絕經(jīng)激素治療的認(rèn)知史

絕經(jīng)是女性必然要經(jīng)歷的一個(gè)自然過程，女性一生中大約有三分之一的時(shí)間在圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后期。既然絕經(jīng)是女性的自然過程，那為什么還要進(jìn)行激素替代治療呢？這主要是因?yàn)檫@個(gè)時(shí)期的女性大多被絕經(jīng)相關(guān)癥狀困擾著，如：潮熱出汗、情緒不穩(wěn)定、記憶力減退、失眠等，嚴(yán)重影響著她們的生活質(zhì)量。

這是一個(gè)隨著社會(huì)發(fā)展進(jìn)步而逐漸被認(rèn)識(shí)的問題。其實(shí)，更年期這個(gè)現(xiàn)象，古希臘時(shí)期就有記載。不過那時(shí)候人們的壽命都不長，很少存在這個(gè)問題；其次，過去人們對(duì)生活質(zhì)量的要求沒有那么高，基本解決吃飽穿暖就滿足了。而到了18世紀(jì)，能活到更年期的女性多了，這時(shí)婦女絕經(jīng)后所遭遇的事件才逐漸走入大眾的視野。中國相比歐美發(fā)達(dá)國家雖然有所延遲，但也逐步認(rèn)識(shí)到婦女到一定年紀(jì)后所出現(xiàn)的種種癥狀可能與絕經(jīng)后體內(nèi)激素變化有關(guān)。

打擊1：雌激素治療，子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)增加

上個(gè)世紀(jì)40年代，隨著合成雌激素的產(chǎn)品陸續(xù)被開發(fā)，發(fā)現(xiàn)將它用在絕經(jīng)婦女的補(bǔ)充上非常有效，各種癥狀都得到了緩解。可是十幾年之后，發(fā)現(xiàn)雌激素的使用大大增加子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行3年以上MHT治療的婦女，子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)足足升高4.7倍^[1]。這在當(dāng)時(shí)是很大的一個(gè)打擊。

那時(shí)人們還不懂，其實(shí)女性的卵巢是分泌兩種激素的，分別是雌激素和孕激素。這兩種激素相互制約和調(diào)節(jié)，對(duì)女性才是安全的。這就提示著只要更年期婦女有子宮，在用雌激素解決更年期問題時(shí)，必須得配上足量、足療程的孕激素來保護(hù)子宮。MHT治療相關(guān)問題突然間豁然開朗，從此MHT治療又再次走向繁榮。

圖1 激素治療的發(fā)展歷程

一直到上個(gè)世紀(jì)90年代，MHT治療都應(yīng)用得非常好。那時(shí)候美國心臟協(xié)會(huì)和內(nèi)科指南指出，對(duì)于無動(dòng)脈粥樣硬化疾病的圍絕經(jīng)期女性，補(bǔ)充低劑量雌激素可能獲得心血管獲益。

打擊2：雌激素聯(lián)合孕激素，乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加

2002年美國開展了一項(xiàng)2萬多人參加的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（WHI研究），預(yù)計(jì)隨訪八年。但是到第五年的時(shí)候就發(fā)現(xiàn)了問題，雌激素人工合成孕激素這一組每年每1萬人大約增加8例乳腺癌病例，冠心病和卒中風(fēng)險(xiǎn)也有所增加，因倫理問題試驗(yàn)不得不提前停止。另一組受試婦女由于子宮已被切掉，不需要補(bǔ)充孕激素，單用雌激素治療到第七年時(shí)發(fā)現(xiàn)效果挺好，除了卒中風(fēng)險(xiǎn)有點(diǎn)增加以外，什么風(fēng)險(xiǎn)都沒增。這個(gè)研究結(jié)果出來以后，給全球婦女又一次沉重的打擊。

圖2 WHI研究提示：MHT與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)

回應(yīng)：天然孕激素是關(guān)鍵！

“事情發(fā)展到這一步，我們必須要權(quán)衡MHT治療的利弊。”徐苓教授語重心長地說道：“WHI研究提示雌激素人工合成孕激素治療會(huì)增加乳腺癌絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)0.08％，但是AUB-O和PCOS研究指出長期缺乏孕激素治療子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加5-15倍。所以，只要有子宮，就必須得用孕激素。那么，有沒有一種既能保護(hù)子宮，又不增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的孕激素呢？”

圖3 WHI研究兩組利弊分析

鑒于WHI研究所使用的孕激素是安宮黃體酮，這是一種合成孕激素，與天然的不太一樣。國際更年期學(xué)會(huì)（IMS）根據(jù)E3N研究^[2]、芬蘭婦女研究^[3]和乳腺癌細(xì)胞研究^[4]結(jié)果作出相關(guān)推薦：與合成孕激素相比，天然孕激素（微?；S體酮或地屈孕酮）與雌激素聯(lián)用，乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更小。

徐苓教授說道：“綜合以上，MHT與兩種癌之間的關(guān)系應(yīng)該比較清楚了：圍絕經(jīng)期有子宮婦女可通過雌激素＋天然孕激素改善相關(guān)更年期癥狀，子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)隨著孕激素的添加基本上得到解決；采用天然孕激素，發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是小概率事件。當(dāng)然，已患乳腺癌是MHT的禁忌癥?！?/section>

換湯不換藥

Lancet 最新發(fā)文觀點(diǎn)并不新穎

近日，對(duì)58項(xiàng)相關(guān)研究中57萬人的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，雌激素＋孕激素治療乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)高于單用雌激素；此外，MHT年限越長、雌激素受體陽性以及絕經(jīng)肥胖婦女，患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)越高。乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的升高，甚至在停藥后還能持續(xù)10年。該研究發(fā)表在Lancet 上^[5]。

學(xué)術(shù)界整體對(duì)此反應(yīng)比較平靜。

這篇文章發(fā)表的同時(shí)在柳葉刀上也發(fā)表了一篇評(píng)論，對(duì)它的研究結(jié)果沒有進(jìn)行過多的評(píng)論，只是提醒大家對(duì)MHT的利弊要全面評(píng)估。此外，在這篇文章發(fā)表的第二天，國際更年期學(xué)會(huì)（IMS）也針對(duì)這篇文章發(fā)表相關(guān)聲明：此文關(guān)于乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)和MHT相關(guān)信息并非新發(fā)現(xiàn)；此研究采取的MHT方案與當(dāng)前推薦方案不同，仍采用的是合成孕激素；本研究提供了關(guān)于肥胖和乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的重要公共健康信息；此外，也提到對(duì)于MHT治療的收益與風(fēng)險(xiǎn)要全面評(píng)估。

對(duì)于Lancet 這篇研究，徐苓教授指出：“由于該研究的局限性，沒有采用最新的推薦的MHT方案，此研究結(jié)果對(duì)臨床工作指導(dǎo)意義不大。世界上沒有任何零風(fēng)險(xiǎn)的事情，有得必有失，關(guān)鍵是看獲益與風(fēng)險(xiǎn)如何平衡，以及需要正規(guī)使用激素。如果MHT能夠改善圍絕經(jīng)期后種種癥狀，包括潮熱盜汗、睡眠不佳、焦躁易怒、陰道干澀、尿頻尿急、同房不適等，甚至能夠預(yù)防包括抑郁、心血管疾病、骨質(zhì)疏松骨折等危害生命的后果，似乎這小小的風(fēng)險(xiǎn)也能承受。另外，這篇研究倒有一點(diǎn)是可取的，明確了乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)與絕經(jīng)后婦女肥胖有關(guān)系?！?/section>

MHT未來可能研究方向

徐苓教授最后說道：“MHT在子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、冠心病、卒中風(fēng)險(xiǎn)等這方面的研究已基本到位。權(quán)衡它的利弊，關(guān)于它安全性的問題，我想應(yīng)該不會(huì)再出現(xiàn)太大的有震驚效果的風(fēng)險(xiǎn)。我們對(duì)雌孕激素的研究應(yīng)該已經(jīng)比較透徹，而且它在臨床應(yīng)用很廣泛，是女性本該有的激素。所以，總體來說，它是安全的，只有使用過量才會(huì)出現(xiàn)問題。當(dāng)然，MHT還存在一些不太明確的地方，比如是否會(huì)引起老年癡呆；以及一些MHT改善不了的癥狀，如為什么容易過敏、濕疹，以及與骨關(guān)節(jié)炎間的關(guān)系等。這些臨床上還不能解釋的問題都是臨床研究思路的來源。此外，如何設(shè)計(jì)出一款讓女性用起來更舒服、更方便的一些制劑也會(huì)是未來研究的一個(gè)方向?！?/section>

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來自：糖果堡寶 > 《婦科》

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