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中國是全球最大的煙草生產(chǎn)和消費國家，根據(jù)2018年發(fā)表于柳葉刀-呼吸病的一項研究顯示，中國15歲以上居民中約25%者為吸煙者，吸煙除了增加肺癌、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生風(fēng)險，還會增加高血壓、心肌梗死、糖尿病等慢性代謝性疾病的發(fā)生風(fēng)險[1]。 一項涉及我國10個地區(qū)50萬成年人的大型流行病學(xué)研究對沒有糖尿病病史的人群進行9年隨訪，結(jié)果顯示在考慮年齡、經(jīng)濟、飲酒、運動、肥胖等影響后，經(jīng)常吸煙的人與從不吸煙的人相比，糖尿病患病風(fēng)險升高15-30%[2]。然而吸煙增加糖尿病發(fā)生風(fēng)險背后的機制尚不完全明確。 煙草煙霧中含有超過7000多種化合物，其中尼古丁是造成煙草成癮的主要因素。尼古丁攝入會導(dǎo)致葡萄糖代謝改變和血糖升高[3-4]，被認為是吸煙引起糖尿病發(fā)生風(fēng)險升高的原因之一。  那么，尼古丁是如何刺激血糖升高的呢？  在大腦的內(nèi)側(cè)韁核（medial habenula，mHb）區(qū)域，有一組可被尼古丁激活的神經(jīng)元，其特征是表達尼古丁乙酰膽堿受體（nAChR）。nAChR神經(jīng)元與機體對尼古丁的厭惡反應(yīng)息息相關(guān)。轉(zhuǎn)錄因子TCF7L2是調(diào)節(jié)胰高血糖素樣肽1（GLP-1）合成和分泌的信號通路的一部分，而GLP-1則是大名鼎鼎的腸促胰島素，具有促進胰島素釋放的作用，在調(diào)節(jié)機體血糖水平中發(fā)揮重要作用。也因此，TCF7L2的表達水平及活性變化會影響葡萄糖代謝。 來自西奈山依坎醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)TCF7L2也表達于mHb（圖1），鑒于mHb在機體中對尼古丁的反應(yīng)起重要作用，研究者們著手研究該區(qū)域中TCF7L2與尼古丁引起的葡萄糖代謝改變之間的關(guān)系。該研究提示TCF7L2在nAChR神經(jīng)元通過胰腺參與血糖調(diào)節(jié)的過程中發(fā)揮重要作用。研究結(jié)果于2019年10月16日發(fā)表在Nature 雜志[5]。  研究人員首先構(gòu)建了兩種基因缺陷模型，一種是在全身所有組織中破壞TCF7L2功能，另一種是通過病毒裝載短小RNA序列抑制mHb中TCF7L2蛋白的表達。研究者經(jīng)過精巧的設(shè)計，讓動物模型可以通過操縱杠桿獲得尼古丁溶液。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，兩種突變模型均表現(xiàn)出更大的尼古丁攝入量。 nAChR神經(jīng)元是機體對尼古丁作出厭惡反應(yīng)的關(guān)鍵，而長時間的尼古丁刺激會導(dǎo)致nAChR神經(jīng)元對尼古丁脫敏。對突變模型的進一步分析發(fā)現(xiàn)，TCF7L2似乎通過激活cAMP信號通路提高了nAChR神經(jīng)元從這種脫敏中恢復(fù)敏感性的能力，因而可能促進了機體對吸煙的厭惡反應(yīng)。  也就是說，TCF7L2的存在有助于機體建立對尼古丁的厭惡反應(yīng)，似乎是個好東西。 但是接下來，研究人員卻又證明了TCF7L2有促進尼古丁上調(diào)血糖的作用。研究發(fā)現(xiàn)，抑制mHb區(qū)域TCF7L2或GLP-1受體可以削弱尼古丁上調(diào)血糖的能力，而激活GLP-1受體則有相反作用。野生型模型在尼古丁戒斷過程中表現(xiàn)出血糖、胰高血糖素及胰島素水平的增加，表明機體在戒斷過程中出現(xiàn)葡萄糖代謝失調(diào)，而這一現(xiàn)象在突變模型是減弱的。  也就是說，TCF7L2雖然可以降低機體對尼古丁的依賴，但其存在也會促進尼古丁對機體糖代謝受損。 為了探究涉及這一現(xiàn)象的神經(jīng)回路，研究者向動物模型注射了一種特殊的熒光標(biāo)記“逆行”病毒，該病毒可沿著與注射部位連接的任何神經(jīng)元傳播。在將該病毒注入胰腺后，研究者在mHb在內(nèi)的多個大腦區(qū)域發(fā)現(xiàn)了該病毒，這表明mHb及其他腦區(qū)存在鏈接胰腺的神經(jīng)元信號軸。 通過一系列研究，研究者證明尼古丁以TCF7L2或GLP-1依賴性方式刺激mHb神經(jīng)元，通過交感神經(jīng)系統(tǒng)使神經(jīng)元信號傳導(dǎo)至胰腺，從而促進胰高血糖素釋放增加血糖水平。 為什么糖尿病患者戒煙更難 圖2 尼古丁、糖尿病、成癮之間的聯(lián)系 *注：尼古丁激活神經(jīng)元中的尼古丁乙酰膽堿受體（nAChR）蛋白。mHb區(qū)域中nAChR神經(jīng)元的激活導(dǎo)致對尼古丁的厭惡反應(yīng)。A，Duncan等人6 報告小鼠中這些受體的激活還導(dǎo)致胰高血糖素和胰島素激素釋放增加，會引起血糖升高，這種變化與人類患糖尿病的風(fēng)險增加有關(guān)。B，研究者發(fā)現(xiàn)血糖升高反過來會抑制nAChR神經(jīng)元活性，從而建立反饋回路。C，該反饋的存在使得對吸煙的厭惡反應(yīng)難以觸發(fā)，從而形成尼古丁依賴。整個環(huán)路由TCF7L2調(diào)節(jié)，通過cAMP起作用，介導(dǎo)nAChR神經(jīng)元對尼古丁的敏感性。 來自耶魯大學(xué)的Sabrina Diano教授等人也在Nature發(fā)表了他么對此論文的觀點和評論[6]。他們表示這項研究為尼古丁在調(diào)節(jié)糖代謝中的作用提供了新的思路。但是，還有以下幾點需要進行更進一步研究。 Nature 評論 首先，TCF7L2不僅在mHb中表達，在其他腦區(qū)域中表達，在參與糖代謝的胰腺、脂肪組織和腸道也有TCF7L2表達。這些組織對尼古丁引起的糖代謝失調(diào)的可能貢獻需要加以考慮和評估。 此外，尼古丁是下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的強激活劑，該軸可促進應(yīng)激激素釋放。應(yīng)激會影響mHb功能，應(yīng)激激素會引起血糖變化。因此，研究者報告的這些作用不僅反映了尼古丁對mHb的直接作用，可能還反映了通過HPA軸激活產(chǎn)生的間接作用。 還有一個有趣的問題是，尼古丁對mHb-胰腺軸的影響在男性和女性中是否有不同。因為與不吸煙者相比，女性吸煙者患糖尿病的風(fēng)險遠大于男性吸煙者的風(fēng)險。并且尼古丁戒斷的增加體重效應(yīng)在女性比男性更加明顯。更為重要的問題是，mHb-胰腺回路在人類中的作用還需要更多研究確認。 人類的煙草成癮涉及藥理、遺傳、社會和環(huán)境因素的交互作用。因此，尼古丁在糖尿病中的作用全貌可能涉及的范圍遠不止一個調(diào)節(jié)回路。最后，是否以及如何將TCF7L2作為抵抗煙草依賴和糖尿病的靶目標(biāo)，這種誘人想法的可行性將需要在小鼠和人類中進行更多的研究。 參考文獻 1. Lancet Respir Med. 2019 Jan;7(1):35-45. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30432-6. Epub 2018 Oct 25. 2. Lancet Public Health. 2018 Apr;3(4):e167-e176. doi: 10.1016/S2468-2667(18)30026-4. Epub 2018 Mar 13. 3. Am J Clin Nutr. 2008 Apr;87(4):801-9. 4. Int J Epidemiol. 2001 Jun;30(3):540-6. 5. Nature. 2019 Oct;574(7778):372-377. doi: 10. 1038/ s41586-019- 1653-x. Epub 2019 Oct 16. 6. Nature. 2019 Oct;574(7778):336-337. doi: 10. 1038/ d41586- 019- 02975-w. 編譯：點點 責(zé)編：Jane |
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