|
侵襲性真菌感染（invasive fungal infection，IFI）是指真菌侵入人體組織、血液，并在其中生長繁殖引起組織損害、器官功能障礙、炎癥反應(yīng)等。ICU患者中，發(fā)生IFI者病死率明顯升高。成人ICU中IFI病死率可高達40%～60%。雖然抗真菌藥物的研發(fā)取得了顯著進展，但IFI已越來越成為ICU突出的臨床問題。而隨著時間的變化和臨床工作的深入，對于這類疾病的指南共識也在不斷地更新?lián)Q代。2008年，EORTC/MGS關(guān)于侵襲性真菌病的指南更新發(fā)表于CID雜志。而之后，隨著臨床工作的不斷推進，不同學術(shù)團體不斷更新了真菌相關(guān)指南，那么到底發(fā)生了哪些變化？看看南京大學醫(yī)學院附屬金陵醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科的施毅教授怎么說！ 
當原來為血液系統(tǒng)疾病制定的IFI診斷標準推廣到其他專業(yè)，首當其沖的爭議就是：診斷標準合適嗎？結(jié)果發(fā)現(xiàn)：不適用于ICU患者（非血液惡性腫瘤患者）； 不適用于兒童患者； 沒有GM試驗的臨床折點； β-D-葡聚糖抗原（G試驗）檢測的價值不確定； 未納入核酸檢測方法，如PCR； 沒有組織學檢測的選項； 缺乏肺孢子菌病的定義； 隱球菌病的定義不恰當； 地方性真菌病的部分并不令人滿意。
（1）中性粒細胞缺乏的定義是中性粒細胞計數(shù)低于500；或重度中性粒細胞缺乏計數(shù)低于100。我們是否一定要以10天作為長時間粒細胞缺乏的診斷依據(jù)？那患者中性粒細胞缺乏9天的時候呢？這個宿主因素的定義標準排除了多數(shù)的MDS患者。中性粒細胞缺乏是唯一的判斷標準嗎？（2）我們還必須強調(diào)血液惡性腫瘤是重要的危險因素[如：AML患者沒有技術(shù)意義上中性粒細胞（功能缺乏），依然是IFI的高危患者]。■ 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用：
（1）接受長時間糖皮質(zhì)激素治療不同的宿主之間是否存在罹患侵襲性曲霉?。–OPD患者和哮喘患者是否存在差異）？（2）使用強度和使用時間內(nèi)是否會存在相互影響？（大劑量治療下是否會縮短處于感染風險下的療程？）（3）其他的合并癥或感染是否會增加激素治療下的感染風險？（1）為什么療程是60天而不是90天？需要進一步定義激素的治療劑量。（2）在肺孢子菌的亞組中定義為在過去的60天中接受至少2周治療劑量的糖皮質(zhì)激素：在這里有特定的日治療劑量嗎？（3）“低CD4-細胞計數(shù)”，我們不應(yīng)該使用“疑似的”低CD4-細胞計數(shù)。這是一項最為簡單也是在全球范圍內(nèi)已經(jīng)標準化的檢測方法。只有確診的低CD4-細胞計數(shù)才能被接受。如果我們排除HIV，我們必須在這里增加一個備注。2015年12月1日-2016年3月31日期間全荷蘭8家大型教學醫(yī)院ICU進行了調(diào)研，期間共144位患者因流感入住ICU。其中23位患者（16%）符合急性侵襲性曲霉病的診斷標準，多數(shù)患者罹患A型流感。在這組患者中，死亡與生存患者之間在流感發(fā)作時的癥狀、入住ICU的時間、開始機械通氣的時間、早期肺部影像學的浸潤影等方面均無差異，但在診斷侵襲性肺曲霉?。↖PA）、和抗曲霉治療方面存在明顯差異。隨后的隊列研究薈萃分析顯示，流感是 IPA 的獨立危險因素（ OR 5.19; 95% CI 2.63–10.26 ），IPA已經(jīng)成為重癥流感后的常見并發(fā)癥。目前，EORTC/MGS的一個專家團隊正在著手對ICU患者的IFI定義標準及高危因素進行調(diào)整，以Matteo Bassetti教授牽頭團隊在2017年TIMM上給出了重癥患者IFI宿主因素定義的初步建議：
2008年：以下3種CT表現(xiàn)是粒缺患者肺曲霉病特點突出的影像學，容易被早期識別：高密度影，邊界清晰的病灶伴或不伴暈輪征；空氣征；空洞。 2016年：略有修訂，表現(xiàn)為高密度影，邊界清晰的病灶伴或不伴暈輪征；空氣新月征；空洞；楔形滲出和肺段/葉的實變。 
但是在非粒缺患者肺曲霉病影像學表現(xiàn)不典型，主要表現(xiàn)為結(jié)節(jié)、實變、空洞等，容易誤診、漏診。 
需注意：沒有一個影像學檢測手段對IPA的診斷具備100%的敏感性或特異性，必須與臨床資料相結(jié)合進行判斷。 韓國首爾延世大學醫(yī)學院國際醫(yī)療中心對2007年-2009年間接受血清GM檢測的非血液病患者（血液病或HSCT患者數(shù)據(jù)被剔除）進行回顧?；颊咔忠u性曲霉?。↖A）的診斷標本參照2008年EORTC/MSG 侵襲性真菌診斷標準，該研究中將確診和臨床診曲霉病患者定義侵襲性曲霉病。在回顧的778位患者中，IA患者為13位（確診9位，臨床診斷4位）。血清GM抗原檢測的敏感性為23.1%，特異性為76.1%。陽性預(yù)測值為1.6%，陰性預(yù)測值為98.3%。而相反，在多數(shù)研究中顯示，支氣管肺泡灌洗液（BALF）的GM試驗敏感性超過70%，甚至在接受抗真菌治療的情況下，仍有較好的敏感性和特異性。如抗真菌治療后血清半乳甘露聚糖水平和葡聚糖標志物的水平顯著降低，而肺泡灌洗液標本沒有顯著差異。近年來，BALF中GM試驗作為非培養(yǎng)性檢測手段診斷侵襲性肺曲霉病，成為美國感染病學會和歐洲癌癥研究和治療侵襲性真菌感染協(xié)作組及美國變態(tài)反應(yīng)和感染性疾病協(xié)會真菌病研究組推薦的診斷標準之一。目前國內(nèi)外應(yīng)用BALF檢測病原體的具體操作及處理流程不同。為了提高BALF的檢測價值、增加BALF病原體的檢出率、提高肺部感染性疾病的診治成功率，中華醫(yī)學會呼吸病學分會感染學組組織專家已撰寫了《肺部感染性疾病支氣管肺泡灌洗病原體檢測中國專家共識》，以進一步規(guī)范BALF的操作流程及標本處理，更好地指導(dǎo)臨床。主要適用于念珠菌血癥，ICU 念珠菌病，肺孢子菌感染. . . . . . 。近年來，隨著醫(yī)學的不斷發(fā)展，病原學的快速診斷也已經(jīng)提上議事日程，主要包括：免疫層析技術(shù)（膠體金法，LFD）和分子生物學技術(shù)的臨床應(yīng)用。目前已經(jīng)用于真菌感染的LFD法有：隱球菌莢膜多糖抗原；念珠菌特異性烯醇化酶抗原； 念珠菌甘露聚糖抗體；曲霉細胞外糖蛋白抗原；曲霉GM；馬爾尼菲籃狀菌 Mp1p抗原。分子生物學方法，最為臨床關(guān)注的是mNGS技術(shù)：什么是宏基因組測序（metagenomic Next Generation Sequencing，mNGS）？屬于高通量測序技術(shù)，能一次并行對幾十萬、幾百萬條甚至更多DNA分子進行序列測定，一般讀長較短；其特點是不基于培養(yǎng)，直接從環(huán)境/臨床樣品中提取全部微生物的DNA，利用基因組學的研究策略研究環(huán)境研究樣品中所包含的全部微生物的遺傳組成及其群落功能，是可廣泛分析臨床樣本微生物組（細菌，真菌，病毒）的高通量測序方法。肺部感染行mNGS檢測最佳標本仍然是BALF，也可以用氣道分泌物或血清進行檢測。從取樣到核酸提取及建庫到測序約24小時。通常48-72小時可以報告給臨床結(jié)果。在分析mNGS結(jié)果，進行解讀時需注意兩點：
此外，真菌抗體的檢測越來越受到臨床的重視，目前血清抗體檢測如曲霉特異的血清IgG和IgE抗體檢測在肺曲霉病的診斷中已經(jīng)得到越來越廣泛的應(yīng)用，包括IPA、慢性肺曲霉?。–PA），變應(yīng)性支氣管肺曲霉?。ˋBPA）；特別是血清曲霉特異性IgG抗體已經(jīng)成為CPA的標準病原學診斷指標。
念珠菌抗體檢測方法包括：抗念珠菌烯醇化酶IgG 抗體（anti-Eno IgG）；抗甘露聚糖（ mannan antigens，Mn）抗體，可以與甘露聚糖抗原（Mn）聯(lián)合檢測；抗念珠菌果糖二磷酸醛羧酶（fructose-bisphosphate aldolase，F(xiàn)ba1）抗體；抗白念珠菌芽管抗體（Candida albicans germ tube-specific antibodies ，CAGTA）。真菌感染念珠菌抗體檢測有助于進行早期IC快速診斷，區(qū)分念珠菌的定植與感染，并且與其他真菌無交叉反應(yīng)，聯(lián)合檢測還可以提高陽性率。總的來說，ICU內(nèi)真菌感染的鑒別診斷并不易，必須充分了解感染的危險因素，影像學改變，熟悉臨床實驗室檢測方法，最終進行綜合分析，才能提高診斷水平，提高治愈率。如何選擇合適的策略針對性預(yù)防真菌感染和早期識別IFI，仍然是重癥醫(yī)學的挑戰(zhàn)性工作。編者按 
施毅教授 主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師、博士后導(dǎo)師 美國胸科醫(yī)師學會資深會員 中國醫(yī)師協(xié)會呼吸醫(yī)師分會常委兼呼吸系感染工作委員會副主任委員 中華醫(yī)學會呼吸病學分會感染學組副組長 江蘇省醫(yī)學會呼吸病學會第七、八屆主任委員 中國醫(yī)藥教育學會感染疾病專業(yè)委員會常委 海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會呼吸病學專業(yè)委員會常委 中國老年醫(yī)學會呼吸病學分會常委兼感染學術(shù)委員會主任委員
|
