我們知道，二甲雙胍一直是神藥般的存在。這種存在不僅僅表現(xiàn)它能治療糖尿病、有效抗癌、治療心腦血管疾病，甚至還對減肥起作用，而是很多起作用的原因并沒有找到，人們依然對它頂禮膜拜。

不過，這種“煉金術(shù)”一樣得來的藥，最近又有了新的故事，也為其神秘的真面目揭開了一層薄薄的面紗。

頂級期刊雜志《細(xì)胞》8月31日帶來了二甲雙胍研究的最新進(jìn)展。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍的抗衰老作用依賴特定腸道菌群的代謝，其代謝產(chǎn)物胍丁胺是抗衰關(guān)鍵，而且二甲雙胍的抗衰作用很大程度上受到飲食攝入營養(yǎng)元素的影響。在線蟲和果蠅中獲得的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，也在人類隊(duì)列中得到了印證。

換句話說，二甲雙胍可以延緩衰老終于有了新的證據(jù)，胍丁胺是其中的關(guān)鍵，但是同時(shí)吃糖可能就沒效果了。

但是，也許你并不知道，這個(gè)對人類健康的有巨大貢獻(xiàn)“藥王”，在其整個(gè)醫(yī)藥歷史上有個(gè)非常與眾不同的開場。

沒有比二甲雙胍更能深刻的展現(xiàn)藥物開發(fā)中的偶然性和“煉金術(shù)”特質(zhì)的藥物了。

直到今天，二甲雙胍都是全世界治療2型糖尿?。▽σ葝u素響應(yīng)不敏感）的一線首選藥物。

它能夠高效抑制肝臟生產(chǎn)葡萄糖，能夠顯著提高身體對胰島素的敏感性，從而降低血糖。但是這個(gè)藥物的來歷卻非常可疑，在20世紀(jì)20年代——也就是胰島素被發(fā)現(xiàn)的年代，美國牧民發(fā)現(xiàn)自家牲口吃了一種新引進(jìn)的牧草以后，會出現(xiàn)肺水腫、低血壓、甚至麻痹和死亡的癥狀。這種來自歐洲名叫“山羊豆”的牧草，很快被美國大多數(shù)州列為有害植物防之如大敵。而科學(xué)家們仔細(xì)分析這種牧草的化學(xué)成分后發(fā)現(xiàn)，一種胍類物質(zhì)（山羊豆堿）是牲畜死亡的罪魁禍?zhǔn)?，而這種物質(zhì)之所以能毒害牲畜是因?yàn)樗軇×业慕档脱恰?/strong>

牧草“山羊豆”

有意思了。本來造福畜牧業(yè)的實(shí)用研究，居然找到了也許能治療糖尿病的藥物？

有機(jī)化學(xué)家輪番上陣，通過微調(diào)山羊豆堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)，試圖找到一種能保留藥效，去除毒性的方法，這就是二甲雙胍（metformin）的來歷。傳奇的過程不僅讓人懷疑，如果美國的山羊不喜歡吃山羊豆，那二甲雙胍的到來是不是要推遲個(gè)幾十年？

然而1922年胰島素被用于治療糖尿病，在整整的30年里，胰島素成為糖尿病治療的黃金標(biāo)準(zhǔn)。直到1957年，法國人讓·斯特恩（Jean Sterne）才因?yàn)橐粋€(gè)偶然的機(jī)會，看到了菲律賓醫(yī)生的一篇報(bào)道：“用二甲雙胍治療流感時(shí)，有不少患者會出現(xiàn)嚴(yán)重的低血糖”而重新想起了它。二甲雙胍正式進(jìn)入美國這個(gè)全球最大的醫(yī)藥市場，已經(jīng)是1995年的事情了。此時(shí)距離山羊豆堿的發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)過去了七十多年。

二甲雙胍因物美價(jià)廉成為目前世界上使用最廣泛的2型糖尿病治療藥物，用的人多了，科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)了更奇怪的事情，那就是用藥的患者居然比同齡的健康人活得還要長。

倫敦帝國理工學(xué)院和德國基爾大學(xué)科學(xué)家開發(fā)了一種新的高通量四向篩選方法，可以綜合宿主-微生物-藥物-營養(yǎng)物質(zhì)四大要素探討其相互作用，也就是文章開頭的科學(xué)發(fā)現(xiàn)。

通過線蟲、果蠅等一系列實(shí)驗(yàn)，二甲雙胍不負(fù)神藥之名，又貢獻(xiàn)出了延緩衰老的新潛力。不過其發(fā)揮作用的機(jī)制，是通過腸道菌來間接影響宿主的壽命，也就是說，二甲雙胍能不能延壽，明顯要受到營養(yǎng)元素的影響，說白了，還是要看吃了什么。

簡單總結(jié)一下，氨基酸、肽、氨基糖和核苷酸，雖然影響腸道菌生長，但是不耽誤二甲雙胍延壽；而碳水化合物、醛及羧酸鹽（比如D-葡萄糖），會協(xié)助腸道菌生長，讓二甲雙胍的延壽作用化為烏有！

此外，在調(diào)控腸道代謝中，有一個(gè)“中間產(chǎn)物”，也正是延壽的關(guān)鍵，這就是胍丁胺。而且腸道菌代謝的模擬結(jié)果顯示，氨基酸、肽等能夠增加代謝產(chǎn)生的胍丁胺，但是糖是不行的。

二甲雙胍這一套抗衰流程，在人體中表現(xiàn)為，吃二甲雙胍的糖尿病患者產(chǎn)生胍丁胺的能力比沒吃的要更高，甚至也比健康普通人更高。這或許就是患者反而比健康人長壽的原因了。

這項(xiàng)研究一方面揭示了二甲雙胍抗衰的真相，一方面也提出開發(fā)特定飲食方案或工程細(xì)菌來增強(qiáng)藥物效果的新思路。

除了有效治療糖尿病和延緩衰老的價(jià)值貢獻(xiàn)，還有一項(xiàng)臨床研究同樣貫穿于其醫(yī)學(xué)貢獻(xiàn)的歷史，那就是二甲雙胍對抗癌、抗腫瘤方面的神奇作用。

科學(xué)家并沒有因?yàn)槎纂p胍快速進(jìn)入臨床試驗(yàn)而滿足，停止對它抗腫瘤活性分子機(jī)制研究。近年，二甲雙胍抗腫瘤方面的證據(jù)越來越多。

2013年，中國工程院院士王紅陽教授帶領(lǐng)第二軍醫(yī)大學(xué)、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院等科研人員研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍對肝癌具有抑制作用。相關(guān)研究論文以封面文章的形式發(fā)表于國際腫瘤學(xué)領(lǐng)域刊物《臨床癌癥研究》雜志上。

該研究對273例肝癌患者的樣本分析發(fā)現(xiàn)，肝癌細(xì)胞中蛋白激酶（AMPK）的活性降低，且低水平AMPK活性與患者預(yù)后差相關(guān)。二甲雙胍可激活肝癌細(xì)胞中的AMPK，抑制細(xì)胞增殖，降低其體內(nèi)成瘤能力。

科研人員解析了這一作用的分子機(jī)制，即二甲雙胍通過激活A(yù)MPK發(fā)揮抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-KB信號通路活性的作用。該研究揭示，二甲雙胍在治療肝細(xì)胞癌方面具有極大的潛力。

2015年，日本岡山大學(xué)免疫學(xué)系的研究人員在《美國國家科學(xué)院院刊》年發(fā)表的研究證明，二甲雙胍通過增加腫瘤CD8+浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）數(shù)量，阻止CD8+TILs因凋亡而減少，表現(xiàn)出抗癌效應(yīng)。

TILs是一種特殊的腫瘤攻擊性免疫細(xì)胞，這種細(xì)胞能直接攻擊腫瘤細(xì)胞，數(shù)量與患者生存率密切相關(guān)，數(shù)量多能避免免疫反應(yīng)導(dǎo)致的凋亡，這可能是二甲雙胍抗癌的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)。這一研究提示，二甲雙胍配合各種抗癌癥免疫治療或許能產(chǎn)生意外的效果。

2017年，Journal of Clinical Oncology 上發(fā)表的隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以顯著改善 HER-2 陽性/受體陽性的原發(fā)性乳腺癌糖尿病患者的臨床結(jié)局，同時(shí)胰島素治療則與不良結(jié)局密切相關(guān)。這項(xiàng)人體學(xué)研究結(jié)果明確了二甲雙胍在乳腺癌方面的治療價(jià)值。

同年，發(fā)表在 International Journal of Cancer 雜志的一項(xiàng)在美國軍事健康系統(tǒng)中的隊(duì)列研究，針對二甲雙胍與非小細(xì)胞肺癌的生存率作了分析。

研究共納入 636 名患者，隨訪中位時(shí)間為 14.6 個(gè)月。結(jié)果顯示，在診斷肺癌前及診斷早期使用二甲雙胍的患者其死亡率顯著降低，并且二甲雙胍的使用期限長短與患者生存率呈正相關(guān)。

表面上看，糖尿病藥物似乎對腫瘤患者起不了什么作用，但其實(shí)，這里面隱藏著一個(gè)事實(shí)：腫瘤細(xì)胞可在高葡萄糖和高胰島素環(huán)境很好的存活，糖尿病患者更易于罹患腫瘤。

由此可見，二甲雙胍似乎像一個(gè)意外的抗癌斗士，讓其有效治療糖尿病和腫瘤這兩種具有關(guān)聯(lián)性，卻易被忽視的疾病變得更有說服力。

談了這么多，二甲雙胍究竟以什么樣的形式存在呢？

注：醫(yī)用藥片主要成分為鹽酸二甲雙胍，勿混

二甲雙胍，也叫格華止（Glucophage），有長時(shí)間的安全記錄，并且副作用小于大多數(shù)的腫瘤藥物。此外，它是片劑，不需要注射，易于保存和使用。因此雙胍進(jìn)入了臨床試驗(yàn)的快速通道。

自 1957 年由法國 Jean Sterne 教授首次臨床應(yīng)用至今，二甲雙胍走過了整整 60 年。

時(shí)至今日，對于二甲雙胍的臨床療效、安全性以及作用機(jī)制的研究仍在進(jìn)行，其應(yīng)用價(jià)值不斷被發(fā)掘。

《美國醫(yī)學(xué)會精神病期刊》的研究發(fā)現(xiàn)，一些降壓藥以及治療糖尿病的常用藥二甲雙胍，對于治療精神分裂癥和躁郁癥都有效果。

我們知道，美國有9000多種被FDA批準(zhǔn)上市的常用藥，抗癌基金會的研究組表明，已經(jīng)在260種非抗癌類藥物中，發(fā)現(xiàn)了可以治療癌癥的證據(jù)。這種對“再利用藥物”的使用，漸漸變成是一種既安全又經(jīng)濟(jì)的治療方案，因?yàn)槠涑杀局挥醒邪l(fā)一款新藥的一半左右，而且可以節(jié)省5到7年的研發(fā)時(shí)間。

雖然有上述看起來前景光明的結(jié)果，但是臨床試驗(yàn)還沒有就此結(jié)束，在糖尿病人中相對安全的用量是否能起到抗腫瘤的作用也沒有保障，此外，藥物并非沒有隱患。

二甲雙胍似乎是聚光燈下的一種奇特的候選藥物。這種藥物也不太可能成為排行榜中的明星藥物，相反的，二甲雙胍的定位是輔助性藥物，也就是協(xié)同標(biāo)準(zhǔn)抗癌藥物一起使用。

但是目前，它對治療糖尿病和抗癌的正相關(guān)已被肯定，而其與“糖”的明爭暗斗的對抗之路上，人們發(fā)現(xiàn)了它能影響745種蛋白質(zhì)的活性，天然具有延緩衰老的潛質(zhì)同時(shí)，又發(fā)現(xiàn)了或許能跟衰老對抗一下的大功臣——胍丁胺發(fā)揮特長的關(guān)鍵因素，是在一個(gè)低糖的環(huán)境。

這一種“暗味”的藥物，連同它所代表的新角色，正在以更真實(shí)的面目出現(xiàn)。

相對于二甲雙胍的神秘而緩慢的逐層探究，在抗衰老方面目前有很多公司已經(jīng)做出了比較大的成績，像Calico公司。

 來自2019年“前哨大會”

現(xiàn)在有兩個(gè)領(lǐng)域進(jìn)展非常大，一是細(xì)毛免疫療法，二是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)或精準(zhǔn)治療，從基因的角度看腫瘤的突變到底來自哪個(gè)基因，進(jìn)行精準(zhǔn)的腫瘤治療藥物。而這種專門治療某個(gè)基因突變的腫瘤藥物市場將會在不久的將來井噴。