1. 射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭概述

??射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭（HFmrEF）最早由歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）慢性心力衰竭指南提出，是指LVEF介于40％~49％的心力衰竭, 可以伴有輕度收縮功能障礙[1,2,3]。2016年ESC歐洲急慢性心力衰竭指南在提出全新HFmrEF概念的同時(shí)，也寫明了診斷流程及依據(jù)。首先要明確患者是否具有相應(yīng)的病史，包括冠狀動(dòng)脈疾病、高血壓、心臟毒性藥物接觸史、使用利尿劑史等；再通過體格檢查明確患者體征，包括肺部啰音、雙側(cè)踝部水腫、心臟雜音、頸靜脈怒張及心尖搏動(dòng)位置改變等，結(jié)合心電圖作出初步診斷。隨后測(cè)定血漿腦鈉肽水平（NT－proBNP≥125pg/ml和（或）BNP≥35pg/ml）。最后通過超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)是否患有左室肥厚、左房擴(kuò)大等相關(guān)結(jié)構(gòu)性心臟病，或舒張功能障礙，存在任何一項(xiàng)超聲異常指標(biāo)且腦鈉肽水平升高，LVEF介于40％－49％之間，具備心衰的癥狀或體征，即可確診為HFmrEF[4]。

??中國2018年心力衰竭診斷和治療指南[5]指出HFmrEF占心力衰竭患者的10％－20％，HFmrEF與HFpEF的臨床表型不盡相同，其臨床特點(diǎn)、病理生理、治療與預(yù)后的臨床證據(jù)有限。初步研究顯示，HFmrEF在病因?qū)W、臨床特點(diǎn)、影像學(xué)表現(xiàn)、合并癥、治療及預(yù)后等方面介于HFrEF與HFpEF之間。HFmrEF中缺血性心臟病的患者比例與HFrEF相似。

??有研究顯示，通過超聲心動(dòng)圖測(cè)定LVEF的方法存在一定變異性，如伴有嚴(yán)重左室功能障礙的患者可能因二尖瓣返流而得到與HFpEF患者相似的LVEF數(shù)值[6,7]。因此，與其他心肌收縮功能測(cè)定方法，如心肌組織多普勒成像技術(shù)比較，LVEF并不是一個(gè)最佳的心力衰竭分類參數(shù)[8]。Francesco等建議可以采用彩色多普勒血流成像與組織多普勒成像技術(shù)（Tissue Doppler Imaging，TDI），將左室功能障礙分為三類：（1）收縮性心衰，即存在心室容積增加；（2）舒張性心衰，存在跨二尖瓣和肺靜脈血流、TDI二尖瓣環(huán)速度及左心房容積異常；（3）收縮－舒張混合性心衰，包括以上兩種類型心衰的超聲心電圖特征[9]，即用心力衰竭的病理生理學(xué)機(jī)制研究心室功能。既往有關(guān)心力衰竭的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中入選的患者均是以LVEF數(shù)值為參考，因此，今后的臨床試驗(yàn)也繼續(xù)以LVEF為分類參數(shù)來評(píng)價(jià)射血分?jǐn)?shù)中間值心衰的流行病學(xué)、臨床特點(diǎn)、治療與預(yù)后。

2. HFmrEF的臨床特點(diǎn)

??HFmrEF患者的LVEF介于HFpEF和HFrEF之間，有研究認(rèn)為HFmrEF患者的臨床特征與預(yù)后情況也介于兩者之間，或與兩者有相似之處[10]。Kapoor等[11]從305家醫(yī)院入選了99,825例心衰入院患者以了解HFmrEF的流行病學(xué)特點(diǎn)，結(jié)果顯示HFmrEF（74±13歲）患者的平均年齡略高于HFrEF患者（70±15歲），略低于HFpEF患者（76±13歲），且男女發(fā)病率相近。另一項(xiàng)對(duì)3446例慢性心衰患者的研究顯示，除了合并糖尿病較多外，HFmrEF的臨床特征及并發(fā)癥與HFrEF更為近似[2]。該研究表明肺炎、心律失常、未按時(shí)用藥、嚴(yán)重腎功能衰竭及難以控制的高血壓是誘發(fā)左室心衰發(fā)作的主要因素。其中，肺炎是最常見的心衰誘因。該研究強(qiáng)調(diào)了肺炎在心衰發(fā)作中的重要性，并提出肺炎可能導(dǎo)致患者遠(yuǎn)期心血管風(fēng)險(xiǎn)增加，提出接種流感疫苗和肺炎球菌疫苗可能是降低該風(fēng)險(xiǎn)的有效措施[12]。此外，與HFrEF患者相比，HFmrEF患者合并糖尿病（50.16％），房顫（41.76％），慢性阻塞性肺疾?。?6.43％），貧血（27.02％），腎功能不全（25.78％）等并發(fā)癥的概率更高，該特點(diǎn)與HFpEF患者相似[11]。糖尿病是心力衰竭患者的常見合并癥，ESC－HF研究證實(shí)糖尿病對(duì)心衰患者住院死亡率、全因死亡率與再住院率增加具有顯著相關(guān)性，并且入院血糖水平對(duì)心衰患者的住院死亡率有顯著預(yù)測(cè)價(jià)值[13]。

??He等[14]對(duì)不同LVEF的心衰患者的早期研究顯示，HFmrEF患者的心室大小與左室質(zhì)量指數(shù)等影像學(xué)特征，以及左心室離心性重構(gòu)、收縮、舒張功能等多介于HFpEF與HFrEF之間。根據(jù)既往研究結(jié)果與臨床實(shí)踐，與HFrEF相比，HFpEF預(yù)后更好[15,16,17,18]。超過2/3的HFmrEF患者存在心肌缺血病史，該特點(diǎn)與HFrEF患者的病史特征相似。與HFrEF患者相比，臨床上HFmrEF患者β－受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、抗血小板藥物應(yīng)用比例較低[19,20]。然而，另一項(xiàng)研究通過測(cè)量不同射血分?jǐn)?shù)的急性心衰患者血漿生物標(biāo)志物水平，提示HFmrEF患者的部分臨床特征介于HFrEF和HFpEF之間，且更接近HFpEF[21]。研究顯示，冠狀動(dòng)脈疾病是影響LVEF的最主要因素[2]，有冠心病史的HFpEF患者易發(fā)生心衰惡化而導(dǎo)致LVEF下降[22]?，F(xiàn)已證實(shí)，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)藥物治療且無缺 血性心臟病史的年輕HFrEF患者LVEF恢復(fù)相對(duì)容易[23,24]，經(jīng)治療1/4 HFrEF患者可以恢復(fù)心臟收縮功能[25]。Udea等[26]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，LVEF≤55％的HFpEF患者很可能進(jìn)一步發(fā)展成HFmrEF。因此，HFmrEF也可以看做是HFrEF的恢復(fù)過程或HFpEF的惡化過程。

??臨床實(shí)踐提示LVEF是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的指標(biāo)，而心衰急性發(fā)作時(shí)采取的緊急治療方法，在一定程度上并不能改善遠(yuǎn)期臨床癥狀和預(yù)后。因此，住院治療期間并不適合對(duì)心衰患者的左室收縮功能進(jìn)行定量分類，特別是對(duì)于HFmrEF患者。 有關(guān)LVEF動(dòng)態(tài)變化的研究顯示，三類心衰患者中，HFmrEF患者的LVEF變異性最高，約1/3 HFmrEF患者的LVEF可以得到改善[27]。但只有在LVEF增加使HFmrEF變?yōu)镠FpEF時(shí)，LVEF的動(dòng)態(tài)變化才與HFmrEF患者的生存率相關(guān)[28]。其中，女性和無心肌缺血病史的HFmrEF患者更易變化為HFpEF[25]，有心肌缺血病史的HFmrEF患者更容易變化為L(zhǎng)VEF下降心衰[29]。射血分?jǐn)?shù)恢復(fù)性心衰（heart failure with recovered ejection fraction，HFrecEF）患者相對(duì)射血分?jǐn)?shù)永久性降低或保留的患者預(yù)后更好[30]。

3. HFmrEF患者的血漿生物學(xué)標(biāo)志物

??目前關(guān)注的主要觀察以下生物標(biāo)志物如下：炎癥指標(biāo)：C反應(yīng)蛋白（CRP）、D－二聚體（D－Dimer）、白細(xì)胞介素－6（IL－6）、原降鈣素（PCT）、腫瘤發(fā)生抑制蛋白2（ST2）、多聚免疫球蛋白受體（PIGR）；心肌牽張及損傷指標(biāo)：腦鈉肽前體（NT－proBNP）、超敏肌鈣蛋白T（hs－TnT）；氧化應(yīng)激指標(biāo)：可溶物轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（STfR）、生長(zhǎng)分化因子－15（GDF－15）、髓過氧化物酶（MPO）；造血功能指標(biāo)：血紅蛋白；腎功能指標(biāo)：胱抑素C等[31,32]。

??研究顯示，除腦鈉肽前體（NT－proBNP）水平較低外，HFmrEF患者的超敏C反應(yīng)蛋白（hs－CRP）、超敏肌鈣蛋白T（hs－TNT）、腫瘤發(fā)生抑制蛋白2（ST2）及可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（STfR）水平與HFrEF患者近似[31]。在對(duì)HFrEF、HFmrEF、HFpEF三組急性心衰患者的研究中發(fā)現(xiàn)，血紅蛋白及腦鈉肽（BNP）水平隨著LVEF的下降而升高。另一研究顯示，HFrEF患者生物標(biāo)志物的變化主要與心肌牽張有關(guān)，而HFpEF患者生物標(biāo)志物的變化主要與炎癥有關(guān)[32,33]。在HFmrEF患者中，血漿生物標(biāo)志物變化與心肌牽張和炎癥都有關(guān)系，與HFrEF比較，HFmrEF與HFpEF患者的生物標(biāo)志物水平和特征有相似之處[34]。且住院期間生物標(biāo)志物的變化，及入院第一個(gè)24小時(shí)內(nèi)炎癥標(biāo)志物的變化對(duì)患者全因死亡率及60天內(nèi)再入院率均有預(yù)測(cè)價(jià)值[32]。腦鈉肽（BNP）水平對(duì)于HFmrEF患者的長(zhǎng)期預(yù)后有預(yù)測(cè)價(jià)值，且BNP水平介于HFpEF和HFrEF患者之間[35]。最新研究認(rèn)為，若HFpEF和HFmrEF患者的NT－proBNP下降，則臨床癥狀改善。盡管HFrEF患者的NT－proBNP水平升高的更加明顯，ROC曲線下仍能通過NT－proBNP來鑒別HFpEF和HFmrEF，因此，該研究支持用NT－proBNP作為指標(biāo)用于HFmrEF患者的相關(guān)臨床研究[33]。  

 
4.HFmrEF的治療

??目前的指南對(duì)于HFmrEF患者的藥物治療沒有推薦的具體治療方案。雖然目前AHA和ESC的慢性心力衰竭指南均推薦對(duì)HFmrEF患者的危險(xiǎn)因素及相關(guān)并發(fā)癥進(jìn)行控制與治療，藥物治療也主要以應(yīng)用β受體阻滯劑與腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)抑制劑為主，但針對(duì)HFmrEF患者研究較少，因此難以給出明確的治療方案[4,36]。回顧性研究顯示，地高辛對(duì)于HFrEF患者治療效果最佳，HFmrEF患者其次，對(duì)HFpEF患者效果最差[37]，血管緊張素受體拮抗劑坎地沙坦對(duì)于HFmrEF患者的效果與HFrEF患者類似[38]。在MADIT研究中，心室同步化治療對(duì)LVEF在30％－42％之間的患者有很好的治療效果[3]。研究提示HFmrEF患者應(yīng)用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑如安體舒通和植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）的比例較低[2]。由于HFmrEF與HFrEF的臨床模型更為近似，有關(guān)HFrEF的治療方法可以在今后的臨床試驗(yàn)推廣到HFmrEF患者。觀察性研究提示腎素－血管緊張素抑制劑對(duì)HFmrEF的效果優(yōu)于HFpEF[39]。有研究證實(shí)，安體舒通對(duì)LVEF在44％－50％的心衰患者的療效也優(yōu)于HFpEF[40]。應(yīng)用最新的連續(xù)肺動(dòng)脈壓監(jiān)測(cè)系統(tǒng)可降低HFmrEF患者的住院率[41]。此外，對(duì)于合并糖尿病的心衰患者，鈉－葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑對(duì)于降低心血管高危因素，減少患者病死率和再住院率也有較好的療效[42,43]。PARAGON－HF研究入選LVEF≥45％的心衰患者，目前研究正在進(jìn)行中，該研究將血管緊張素受體－腦啡肽酶雙重抑制劑LCZ696與纈沙坦單獨(dú)使用進(jìn)行比較，觀察患者遠(yuǎn)期死亡率。該研究結(jié)論可能將LCZ696的應(yīng)用指征拓展到HFmrEF患者，同時(shí)也為HFmrEF的治療與管理帶來新希望[44]。

5. 小結(jié)與展望

??目前研究對(duì)HFmrEF患者的臨床特點(diǎn)及其與HFrEF、HFpEF的關(guān)系做了初步探討，但目前大多數(shù)關(guān)于HFmrEF的研究是在西方國家進(jìn)行的，其它地域相關(guān)研究資料相對(duì)較少。此外，由于種族背景及病因?qū)W因素的不同，對(duì)HFmrEF患者的流行病學(xué)與治療方法的認(rèn)識(shí)在不同地區(qū)也會(huì)出現(xiàn)差異。對(duì)于HFmrEF患者，目前尚無最佳治療方案。目前正在土耳其進(jìn)行的APOLLON試驗(yàn)也將為HFmrEF提供新的臨床依據(jù)。

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