圖1. NMPA正式批準(zhǔn)丹麥DAKO公司生產(chǎn)的PD-L1檢測(cè)試劑盒（免疫組織化學(xué)法）PD-L1 IHC 22C3 pharmDx上市

該試劑盒的預(yù)期用途為“本試劑盒用于定性檢測(cè)中性福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE）的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）組織中的PD-L1蛋白，輔助鑒別可使用 KEYTRUDA^?（pembrolizumab 帕博利珠單抗）治療的NSCLC患者。'

該試劑盒的獲批在國(guó)內(nèi)創(chuàng)造了兩個(gè)記錄：第一，DAKO 22C3是國(guó)內(nèi)首個(gè)正式獲批應(yīng)用于臨床診療的PD-L1檢測(cè)試劑盒；其二，DAKO 22C3是國(guó)內(nèi)首次批準(zhǔn)PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑類藥物伴隨診斷的檢測(cè)試劑盒。

作為一種體外診斷技術(shù), 伴隨診斷有助于確定最有可能針對(duì)某種治療藥物產(chǎn)生應(yīng)答的患者群體。目前共有五種PD-L1免疫組化檢測(cè)試劑盒/抗體在美國(guó)獲批上市（ 22C3、28-8、SP263、SP142和73-10），但至今唯有DAKO 22C3是被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)作為伴隨診斷的PD-L1檢測(cè)試劑盒（其它PD-L1檢測(cè)試劑目前均僅為補(bǔ)充診斷）。

DAKO22C3是目前NordiQC^[i] (北歐免疫組化質(zhì)量控制機(jī)構(gòu)) 通過(guò)率最高的抗體；同時(shí)，也因?yàn)槠浒殡S診斷的重要角色，目前在使用其它PD-L1檢測(cè)試劑盒（比如28-8和SP263）時(shí)，都以DAKO 22C3試劑盒作為一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)比對(duì)。 

近四年來(lái)，以PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的腫瘤免疫治療藥物（以下簡(jiǎn)稱”PD-1/PD-L1單抗“）為惡性腫瘤治療帶來(lái)了顛覆性的革命，但這些藥物單藥治療的總體應(yīng)答率僅在20%左右，僅有部分患者可從中獲益。伴隨診斷可幫助醫(yī)生篩選出最有可能從PD-1/PD-L1單抗治療中獲益的人群。

大量研究結(jié)果顯示，PD-L1表達(dá)的高低與免疫治療的療效密切相關(guān)：PD-L1表達(dá)越高，免疫治療給非小細(xì)胞肺癌患者帶來(lái)的獲益也就越高。 

來(lái)自KEYNOTE-042和KEYNOTE-189的研究結(jié)果都顯示，PD-L1表達(dá)的高低與免疫治療的療效密切相關(guān)：無(wú)論是單藥一線治療NSCLC，還是聯(lián)合化療治療非鱗NSCLC， PD-L1表達(dá)越高，免疫治療給非小細(xì)胞肺癌患者帶來(lái)的獲益也就越高。因此，PD-L1的檢測(cè)十分重要。

表1. KEYNOTE-042 臨床研究的PD-L1分層研究結(jié)果顯示，帕博利珠單抗單藥一線治療無(wú)EGFR/ALK驅(qū)動(dòng)基因突變的NSCLC （包括鱗和非鱗NSCLC)帶來(lái)的OS獲益程度與PD-L1表達(dá)成正相關(guān)，PD-L1表達(dá)越高，OS獲益越大，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低幅度越大。

圖2. KEYNOTE-189研究中的PD-L1分層OS數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，PD-L1表達(dá)越高，帕博利珠單抗聯(lián)合含鉑化療方案一線治療非鱗NSCLC帶來(lái)的總生存獲益越大。

目前， PD-L1表達(dá)水平評(píng)估是目前臨床研究和驗(yàn)證最廣泛，認(rèn)可度最高的PD-1/PD-L1抑制劑療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物。 

2019年4月，美國(guó) FDA基于KEYNOTE-042大型III期臨床研究結(jié)果，批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于治療PD-L1表達(dá)陽(yáng)性（TPS≥1%）的III期不可手術(shù)，或不適合放化療治療，或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療方案。

自2015年開(kāi)始，DAKO 22C3已相繼被FDA批準(zhǔn)作為帕博利珠單抗治療晚期非小細(xì)胞肺癌、尿路上皮癌、胃癌、宮頸癌、頭頸部鱗癌和食管鱗癌的伴隨診斷。

表2. 美國(guó)FDA批準(zhǔn)需要進(jìn)行PD-L1檢測(cè)的帕博利珠單抗適應(yīng)證

由廣東省人民醫(yī)院終身主任，廣東省肺癌研究所（GLCI）名譽(yù)所長(zhǎng)的吳一龍教授牽頭開(kāi)展的KEYNOTE-042研究中的中國(guó)亞組和中國(guó)擴(kuò)展人群的研究結(jié)果將在即將召開(kāi)的世界肺癌大會(huì)上（9月7日-10日）發(fā)布。 

基于KEYNOTE-042研究結(jié)果，帕博利珠單抗單藥一線治療PD-L1表達(dá)陽(yáng)性（TPS≥1%）的III期不可手術(shù)、或不適合放化療治療、或轉(zhuǎn)移性NSCLC的適應(yīng)證申請(qǐng)也已于2018年年底遞交NMPA，有望在今年獲批，成為國(guó)內(nèi)第一個(gè)要求DAKO 22C3檢測(cè)作為伴隨診斷的腫瘤免疫治療適應(yīng)證。

今年8月19日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品評(píng)審中心（CDE）官網(wǎng)顯示已受理帕博利珠單抗注射液二線治療食管癌的新適應(yīng)證申請(qǐng)。今年7月31日，美國(guó)FDA基于KEYNOTE-181研究結(jié)果，批準(zhǔn)帕博利珠單抗單藥二線（或后線）治療復(fù)發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性PD-L1表達(dá)陽(yáng)性（CPS≥10）的食管鱗癌。

圖3. 22C3作為帕博利珠單抗單藥二線治療食管鱗癌的伴隨診斷試劑

注：[i] 成立于2003年1月的Nordic immunohistochemical Quality Control（北歐免疫組化質(zhì)量控制機(jī)構(gòu)）， 簡(jiǎn)稱NordiQC，是歐洲一個(gè)非贏利的免疫組化質(zhì)量評(píng)估機(jī)構(gòu)，被國(guó)際公認(rèn)為是免疫組化質(zhì)量保證的領(lǐng)導(dǎo)者和權(quán)威性的病理實(shí)驗(yàn)室認(rèn)證組織。

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