高血壓是以體循環(huán)動脈血壓增高（收縮壓≥140 mm Hg，舒張壓≥90 mm Hg）為主要特征，可伴有心、腦、腎等器官的功能或器質(zhì)性損害的臨床綜合征。它是最常見的慢性病，也是心衰和腦卒中等心腦血管疾病最主要的危險因素。據(jù)統(tǒng)計，高血壓患者發(fā)生卒中的危險性是正常人的4到6倍。

在我國和西方發(fā)達國家，高血壓是最流行的疾病。我國有超過1/4的成年人患有高血壓，并且發(fā)病率仍在持續(xù)增高。2013年，世界衛(wèi)生組織估計，全球患有不可控高血壓的人數(shù)接近10億，這種疾病導致的死亡占成人死亡的12%。

大多數(shù)高血壓疾病的病因尚不清楚，但近年來，越來越多的證據(jù)表明，炎癥不僅與高血壓有關(guān)，而且可能是推動疾病進展的重要因素[1,2]。此外，高血壓具有自身免疫性疾病的某些特征，其中抗原提呈細胞（antigen-presenting cells，APCs，指具有攝取、處理抗原并將抗原信息提呈給T淋巴細胞的一類細胞）和T細胞都能引起更高的血壓[3,4]。

盡管人們認識到過度的炎癥會升高血壓，但從機制上講，人們對于高血壓對炎癥和全身免疫反應的影響知之甚少。這個問題很重要，因為血壓的初始升高可能引發(fā)一個惡性循環(huán)，借此，炎癥和血壓的進一步升高將大大加快病理的進展。

6月28日，浙江大學醫(yī)學院沈嘯課題組在 Science Immunology 發(fā)表了他們的最新研究成果，系統(tǒng)分析了高血壓下免疫系統(tǒng)的改變，并闡明了造成這一改變的始因。

圖片來源：Science Immunology

首先，為了確認高血壓是否影響免疫反應，該團隊研究了正常血壓的小鼠和血管緊張素Ⅱ（Ang II）誘導的高血壓小鼠在接種卵清蛋白（ovalbumin，OVA）后的反應。

結(jié)果顯示，與正常血壓的小鼠相比，高血壓小鼠的OVA-特異性CD8⁺T細胞的絕對數(shù)量和百分比均明顯增加（下圖A）。此外，高血壓小鼠的CD4⁺T細胞應答升高，表現(xiàn)在用主要組織相容性復合體（MHC）II類肽OVA 323–339 再刺激后 IL-2表達增加（下圖D）。這些數(shù)據(jù)表明，Ang II誘導的高血壓會增強T細胞活化，以響應OVA免疫。

 圖片來源：Science Immunology

在高血壓小鼠模型中，抗原特異性T細胞免疫應答增強還表現(xiàn)在T細胞介導的自身免疫性糖尿病和自身免疫性肝病加重上。這表明，高血壓使小鼠易患更嚴重的T細胞介導的免疫性疾病。

高血壓小鼠患自身免疫性糖尿病。(A) 大量的OT-IT細胞（來自OT-I轉(zhuǎn)基因小鼠的CD8⁺T細胞）靜脈輸注到正常血壓的RIP-mOVA小鼠中，2周后小鼠處于糖尿病閾值，血糖水平平均為205±21 mg/dl；(B)高血壓小鼠中更具攻擊性的糖尿病伴隨胰周引流淋巴結(jié)（pancreatic DLN）中OT-IT細胞的積聚增加；（C）免疫組化顯示高血壓小鼠胰島內(nèi)CD3⁺T細胞明顯增多。注：一氧化氮合酶抑制劑 N-硝基-L-精氨酸甲酯（L-NAME）可通過不同于Ang II的機制觸發(fā)高血壓。（圖片來源：Science Immunology）

高血壓小鼠患自身免疫性肝病。(E) 高血壓小鼠肝臟中的CD4⁺T細胞產(chǎn)生的促炎性細胞因子TNF-α（腫瘤壞死因子α）和IFN-γ明顯高于正常血壓小鼠；(F) 組織學分析顯示，高血壓肝臟壞死加劇。（圖片來源：Science Immunology）

在確認高血壓對免疫反應的影響后，研究人員進一步探討了其相關(guān)炎癥反應是如何觸發(fā)的。

對免疫系統(tǒng)的分析表明，高血壓小鼠T細胞自身活性亢進有限，而最顯著的改變是APCs上調(diào)了共刺激因子CD86的表達。

研究人員注意到，來自高血壓小鼠的脾臟樹突狀細胞（dendriticcells，DCs）和腹腔巨噬細胞(macrophages) 的CD86表達高于正常血壓小鼠。這一現(xiàn)象還能在高血壓小鼠的肝臟枯否氏細胞（Kupffer cells）上觀察到。

圖片來源：Science Immunology

為了確定血壓是否影響APCs表達CD86，他們在Ang II輸注期間用一種降低血壓的藥物 hydralazine 聯(lián)合治療小鼠，使血壓正?；?。當血壓降低到正常水平時， APCs的CD86上調(diào)完全消除。

這些數(shù)據(jù)證明，CD86過表達是高血壓下T細胞反應亢進的原因。

那么，高血壓個體中CD86表達為什么會上調(diào)呢？是什么引發(fā)炎癥過程呢？

考慮到高血壓是一種非感染性系統(tǒng)性炎癥，研究人員推測，持續(xù)高血壓引起的血流動力學紊亂可能導致正常組織釋放或形成損傷相關(guān)模式分子（damageassociated molecular patterns，DAMPs）。

DAMPs是哺乳動物自身具有的分子，在正常狀態(tài)下它們在細胞外的濃度很低。當組織細胞受到損傷、缺氧等刺激后，這些分子會釋放出來造成局部組織高濃度，由此吸引免疫細胞并激活免疫系統(tǒng)參與修復。

為了驗證這一假設，研究人員檢測了血漿里一系列DAMPs分子的濃度，發(fā)現(xiàn)只有ATP的含量顯著升高。

圖片來源：Science Immunology

為了更詳細地研究ATP，研究人員測量了高血壓小鼠疾病過程中的血漿ATP水平。從誘導高血壓后的第3天，小鼠血漿ATP濃度開始升高，并分別在第5天（L-NAME誘導高血壓組）和第6天（Ang II誘導高血壓組）顯著升高，峰值為3 μM。

圖片來源：Science Immunology

此外，高血壓也通過脾臟樹突狀細胞上調(diào)CD86的表達。這一過程最早從誘導小鼠高血壓后的第4天開始，在第7天和第14天有顯著意義。CD86表達的動力學與血漿ATP水平的升高一致。

圖片來源：Science Immunology

考慮到骨髓細胞表達幾種不同的 ATP P2 受體，研究人員接下來開始確認哪些受體介導了ATP的作用。他們發(fā)現(xiàn)，P2X7似乎是高血壓下樹突狀細胞啟動T細胞免疫能力增強的核心。

系統(tǒng)性的細胞外液ATP濃度升高作為“危險信號”動員免疫細胞，尤其是通過P2X7受體誘導APCs上調(diào)CD86的表達。而水解細胞外ATP或者阻斷P2X7受體均可有效阻斷高血壓下CD86的上調(diào)并糾正T細胞的高反應性。

高血壓相關(guān)炎癥的啟動通路與結(jié)果（圖片來源：浙江大學醫(yī)學院沈嘯課題組）

最后，為了確定血漿ATP在高血壓患者中的相關(guān)性，研究人員分析了高血壓患者（n=44）和正常血壓對照（n=30）的血漿ATP水平，發(fā)現(xiàn)前者的ATP水平明顯更高，與小鼠實驗結(jié)果一致。

“這些多余ATP并不是由于紅細胞破裂造成的，高血壓病人并未發(fā)生溶血。之前發(fā)表在《美國科學院院刊》的一項研究指出，紅細胞在受到特殊血流動力的影響下，會主動釋放ATP到胞外?！鄙驀[解釋道。

這一系列結(jié)果強烈提示，ATP-P2X7-CD86通路的打開是高血壓下早期致炎的核心事件。

至此，沈嘯課題組證明了血漿ATP的增加是高血壓最早的標志之一，并直接導致APCs介導的T細胞對免疫挑戰(zhàn)的過度活動，從而使高血壓小鼠易患免疫介導的疾病。這些過度的免疫反應也可能導致高血壓的進展。

除了揭示了一個導致高血壓相關(guān)炎癥反應的起始分子，闡釋了一條高血壓導致免疫系統(tǒng)改變的分子通路，這項研究還有兩點潛在應用價值：

1、提示血漿ATP濃度升高和APCs 上CD86的表達增強可作為高血壓下炎癥的可測量指標，這些指標有可能作為標記物被用來提示高血壓相關(guān)病理進展嚴重程度。

2、提示抑制紅細胞ATP釋放或者阻斷P2X7受體有可能成為治療高血壓相關(guān)疾病的新策略。

ATP的釋放促發(fā)高血壓下的免疫反應 （視頻來源：浙江大學學術(shù)委員會）

小結(jié)