啟動子

紫夢一 2019-10-14

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在遺傳學(xué)中，啟動子（promoter）是指一段能使特定基因進行轉(zhuǎn)錄的脫氧核糖核酸（DNA）序列。啟動子可以被RNA聚合酶辨認(rèn)，并開始轉(zhuǎn)錄合成RNA。在核糖核酸（RNA）合成中，啟動子可以和調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的轉(zhuǎn)錄因子產(chǎn)生相互作用，控制基因表達（轉(zhuǎn)錄）的起始時間和表達的程度，包含核心啟動子區(qū)域和調(diào)控區(qū)域，就像“開關(guān)”，決定基因的活動，繼而控制細胞開始生產(chǎn)哪一種蛋白質(zhì)。

啟動子位于控制基因表達的調(diào)控序列中、基因轉(zhuǎn)錄起始位點的上游（DNA反義鏈的5′方向），長約100~1000個堿基對。啟動子本身并無編譯功能，但它擁有對基因翻譯氨基酸的指揮作用，就像一面旗幟，其核心部分是非編碼區(qū)上游的RNA聚合酶結(jié)合位點，指揮聚合酶的合成，這種酶指導(dǎo)RNA的復(fù)制合成。因此該段位的啟動子發(fā)生突變（變異），將對基因的表達有著毀滅性作用。

完全的啟動子稱為規(guī)范序列。

啟動子元件[編輯]

啟動子代表一些重要的元件可以與其他調(diào)節(jié)區(qū)域（如增強子、沉默子、邊界元件或絕緣子）合作一致，以主導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄的水平。由于啟動子一般都是在基因的上游，啟動子所在的位置或是轉(zhuǎn)錄起始點會由+1開始編號。上游的位置所以都是由+1逆數(shù)的負(fù)數(shù)，例如-100就是位置100的上游堿基對。以下是各種啟動子：

核心啟動子是引發(fā)轉(zhuǎn)錄的必要部分及轉(zhuǎn)錄起始點，位置約為-35。且是RNA聚合酶的結(jié)合位點及一般轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點。
近端啟動子是基因的近端序列上游，包括一些基本的調(diào)控元件，位置約為-250，且是特定轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點。
遠處啟動子是基因的遠處序列上游，包括一些額外的調(diào)控元件，影響力較近端啟動子弱。它是在上游更遠的位置（但不是位置性的增強子或調(diào)控區(qū)域），是特定轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點。

啟動子規(guī)范序列的用途一般都是有問題的，且可引致對啟動子序列的誤解。在規(guī)范序列中，轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點在特定細胞情況下有一個單獨的序列會與蛋白質(zhì)牢固地結(jié)合。但是自然選擇會偏向較低能量的結(jié)合，作為一種調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄輸出。這種最普遍的序列稱為野生型序列。這縱然不是最有利的序列，最近證據(jù)顯示多種基因（包括原癌基因）都有G四股結(jié)構(gòu)作為潛在調(diào)控信號。

在演化生物學(xué)的一個主要問題是修補啟動子序列在演化過程中的重要性，例如人類血統(tǒng)從黑猩猩分開后的改變。某些演化生物學(xué)家建議啟動子的演化或調(diào)節(jié)區(qū)域可能比序列編碼更重要。

啟動子序列[編輯]

原核生物啟動子[編輯]

在原核生物中，啟動子包含兩個短序列位于從轉(zhuǎn)錄起結(jié)點起計的-10及-35上游位置。位于-10的序列稱為普里布諾框或-10元件，及通常包含6個核苷TATAAT。普里布諾框在開始轉(zhuǎn)錄是絕對必要的。其他位于-35的序列通常包含6個核苷TTGACA。它的出現(xiàn)可以幫助非常高的轉(zhuǎn)錄率。一些啟動子含有所謂的“延伸-10元件”（同源序列5'-TGNTATAAT-3'），從這些元件開始，-35元件在轉(zhuǎn)錄時顯得不重要。上述的啟動子結(jié)構(gòu)只有以原核生物RNA聚合酶的σ-70形式來辨認(rèn)。原核生物RNA聚合酶復(fù)合物連同其他σ因子可以辨認(rèn)不同的核心啟動子序列。啟動子是一段位于結(jié)構(gòu)基因5‘端的上游區(qū)的DNA序列，能激活RNA聚合酶，使之與模板DNA準(zhǔn)確地結(jié)合并具有轉(zhuǎn)錄起始的特異性。

以下是核苷出現(xiàn)的概率：

序列	核苷
-10序列	T	A	T	A	A	T
-10序列	77%	76%	60%	61%	56%	82%
-35序列	T	T	G	A	C	A
-35序列	69%	79%	61%	56%	54%	54%

真核生物啟動子[編輯]

真核生物啟動子是極端的分化及很難表現(xiàn)其特征。它們一般處于基因的上游及有著遠離轉(zhuǎn)錄起始點的調(diào)控元件。轉(zhuǎn)錄復(fù)合物可以引起脫氧核糖核酸（DNA）向自己屈曲，以容許放置調(diào)控序列。很多真核生物啟動子，但不是全部，都包含一個TATA盒（序列TATAAA）會與TATA結(jié)合蛋白結(jié)合，以協(xié)助形成RNA聚合酶轉(zhuǎn)錄復(fù)合物。^[1]TATA盒一般會處于非常接近轉(zhuǎn)錄起始點（通常于50個堿基對以內(nèi)）。

真核生物啟動子調(diào)控序列一般與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，當(dāng)中涉及形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物。一個例子是E盒（序列CACGTG），它會與堿性-螺旋-環(huán)-螺旋（bHLH）的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合。^[2]

結(jié)合[編輯]

啟動子序列（P）與σ因子 RNA聚合酶復(fù)合物（R）的結(jié)合涉及兩個步驟：

${\mbox{R}}+{\mbox{P}}\leftrightarrow {\mbox{RP}}_{{{\mbox{(closed)}}}}$
${\mbox{RP}}_{{{\mbox{(closed)}}}}\rightarrow {\mbox{RP}}_{{{\mbox{(open)}}}}$

與啟動子功能變異有關(guān)的疾病[編輯]

以下是從人類孟德爾遺傳學(xué)（OMIM）證實與啟動子故障有關(guān)，不論是因啟動子序列直接突變或是轉(zhuǎn)錄因子或轉(zhuǎn)錄共激發(fā)因子的突變。而多種癌癥都沒有列下是因為從染色體易位產(chǎn)生嵌合基因：

哮喘^[3]^[4]

β地中海貧血^[5]

魯賓斯坦泰比綜合征^[6]

要留意的是在病原學(xué)上大部分的疾病都是異質(zhì)的，而在分子層面上一種疾病往往是指多種疾病，縱然它們的病征及治療方法一致。疾病對治療有不同的反應(yīng)，是因背后分子源頭的差異，這會是藥物遺傳學(xué)的范疇。

參考文獻[編輯]

^ Smale ST, Kadonaga JT. The RNA polymerase II core promoter (PDF). Annu Rev Biochem. 2003, 72: 449–479. PMID 12651739. （原始內(nèi)容 (PDF)存檔于2006-10-31）.
^ Levine M, Tjian R. Transcription regulation and animal diversity (PDF). Nature. 2003, 424 (6945): 147–151. PMID 12853946. （原始內(nèi)容 (PDF)存檔于2007-01-22）.
^ Hobbs, K.; Negri, J.; Klinnert, M.; Rosenwasser, L.J.; and Borish, L. Interleukin-10 and transforming growth factor-beta promoter polymorphisms in allergies and asthma. Am J Respir Crit Care Med. 1998, 158 (6): 1958–1962. PMID 9847292.
^ Burchard, E.G.; Silverman, E.K.; Rosenwasser, L.J.; Borish, L.; Yandava, C.; Pillari, A.; Weiss, S.T.; Hasday, J.; Lilly, C.M.; Ford, J.G.; and Drazen, J.M. Association between a sequence variant in the IL-4 gene promoter and FEV(1) in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 1999, 160 (3): 919–922 id = PMID 10471619.
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^ Petrij F, Giles RH, Dauwerse HG, Saris JJ, Hennekam RC, Masuno M, Tommerup N, van Ommen GJ, Goodman RH, Peters DJ; 等. Rubinstein-Taybi syndrome caused by mutations in the transcriptional co-activator CBP. Nature. 1995, 376 (6538): 348–351. PMID 7630403.