東漢時期，西域諸國再次歸順漢朝，東漢在西域再次設立了西域都護府，這些和一個東漢的傳奇的外交家班超分不開的。

班超從小家境貧寒，靠替官府抄寫文書來維持生計。但他有大志向，希望做出一番宏偉的事業(yè)。

東漢初期，西域諸國當時因各種原因與漢朝沒有聯(lián)系，被北匈奴所控制。北匈奴得到西域的人力、物力后，實力大增，屢次進犯漢朝河西地區(qū)，使得邊境人民不堪其苦。

公元73年，漢朝命令竇固將軍率軍攻打北匈奴，班超隨從北征。班超在軍中顯示出了與眾不同的才能。他率兵進攻伊吾（今新疆哈密），與北匈奴交戰(zhàn)，斬獲甚多。竇固很賞識他的才干，于是派他出使西域。

班超先到達了鄯善（今新疆羅布泊西南）國。鄯善王對班超等人先是熱情，后來突然改變態(tài)度，變得冷淡。班超估計其中一定有原因，他分析是北匈奴也有使者來到這里，讓鄯善王猶豫不決，不知道該服從誰好的原因。于是，班超打聽到北匈奴使者的住所，立即召集部下三十六人，進攻北匈奴使者。匈奴使者完全沒有防備，被班超所滅。

事后班超請來了鄯善王，把匈奴使者的首級給他看，鄯善王大驚失色，舉國震恐。班超好言勸誡，鄯善王表示愿意歸附朝廷。

班超完成使命，竇固非常高興，認為他是難得的人才，竇固認為班超手下的人太少，想給他再撥一些人馬。班超卻說：“三十多人就足夠了，如果發(fā)生意外，人多了反而更增加累贅?！?/p>

班超等人再次向西域進發(fā)，不久，到了于闐（今新疆和田）國。當時，于闐王和北匈奴關系密切，班超到達于闐后，于闐王對他并不很禮貌，態(tài)度頗為冷淡。于闐很講迷信，巫師對于闐王說：“天神發(fā)怒了，漢使有一匹好馬，你們趕快把它弄來給我祭祀天神！”于闐王派宰相私來比向班超討要那匹馬，班超早已清楚事情原委，痛快地答應了。但是提出要巫師自己來牽。等到巫師到來后，班超不由分說，將他殺死，并逮捕了私來比，痛打數(shù)百皮鞭。把巫師的首級送還于闐王，并且說明利害。于闐王早就聽說過班超在鄯善國誅殺匈奴使者的作為，因此頗為惶恐，當即下令殺死北匈奴使者，重新歸附朝廷。西域各國因此全都派出王子到朝廷做人質，西域與中央中斷了六十五年的關系，至此才恢復。

當時匈奴人扶立的龜茲（今新疆庫車縣城東郊）國王倚仗匈奴的勢力在天山道肆無忌憚，他派兵攻破疏勒（今新疆喀什市）國，殺死國王，另立龜茲人兜題為疏勒王，疏勒國實際掌握在龜茲人手中。公元74年，班超帶手下人來到疏勒國。班超行至兜題居住的都城效外，派手下田慮去招降兜題。班超指示說：“兜題并不是疏勒人，疏勒國民一定不會為他盡忠效命的，他如果不肯投降，就將他扣押起來?！碧飸]只身來見兜題。兜題見田慮勢單力孤，根本沒有投降的意思。田慮乘其不備，搶上去劫持了他。在這種突發(fā)事件下，兜提手下的人都驚懼奔走。田慮乘馬疾馳，到班超處復命。班超當即來到城內，把疏勒文武官員全部集中起來，向他們陳說龜茲種種不合理的行徑，宣布另立原來被殺掉的疏勒國君的侄兒忠當國王，疏勒人非常高興。新王和一班官員要殺死兜題，但班超從大局出發(fā)說服眾人釋放了兜題，疏勒也平定。

至此，班超憑借自己的智慧與勇氣，已先后使鄯善、于闐、疏勒三個王國恢復了與漢朝的友好關系。

公元75年，焉耆、龜茲、姑墨（今新疆溫宿、阿克蘇一帶）等國進攻疏勒。班超與疏勒王忠互為犄角，首尾呼應，在盤橐城據(jù)守。雖然勢單力孤，但仍堅持了一年多。

公元76年，漢章帝擔心班超獨處邊陲，難以支持，于是下詔命班超回國。班超受命將歸的時候，疏勒舉國憂恐。班超率部至于闐，于闐國王和百姓都放聲大哭，他們說：“我們依靠漢使，就好比孩子依靠父母一樣，你們千萬不能回去?！辈簧偃诉€抱住班超的馬腿苦苦挽留。班超見狀，自知于闐父老決不會讓他東歸，而他也想留在這里，完成他立功異域的宏愿，便毅然決定不回漢朝，重返疏勒。疏勒有兩座城在班超走后，已經(jīng)重新歸降了龜茲，并且與尉頭國（今新疆阿合奇）聯(lián)合起來，意圖造成大亂。班超將反叛首領逮捕，又擊破尉頭國，斬殺了六百多人，才使疏勒再次安定。

公元78年，班超率領疏勒等國的士兵一萬多人攻破姑墨國，斬殺了七百人，將龜茲孤立。

莎車國長期不歸順漢朝，公元87年，班超調發(fā)于闐等國士兵二萬多人，進攻莎車。龜茲王發(fā)兵五萬救援莎車。敵強我弱，班超決定運用調虎離山之計。他召集將校和于闐國王，商議軍情。他故意裝出膽怯的樣子說：“現(xiàn)在兵少不能克敵，最好的計策是各自散去。于闐從這里往東走，長史也從此西歸。等聽到夜里的鼓聲便可出發(fā)。”班超偷偷囑托人故意放松對龜茲俘虜?shù)目垂?，讓他們逃回去報信。龜茲王聞訊后大喜，自己率一萬騎兵在西邊截殺班超，派溫宿王率領八千人在東邊阻擊于闐。班超偵知他們已經(jīng)出兵，迅速命令諸部齊發(fā)，在雞鳴時分，直撲莎車大本營。營中沒有防備，軍士奔逃，班超追斬五千多人，獲得許多的馬畜財物。莎車國只好投降，龜茲王等也散去。

當時的貴霜帝國曾經(jīng)幫助漢朝進攻車師有功。就在班超擊破莎車的同年，貴霜帝國月氏王派遣使者來到班超的駐地，向漢朝進貢珍寶、獅子等，提出要娶漢朝公主為妻。班超拒絕了這個要求，月氏王因而懷恨在心。

公元90年，月氏王派兵七萬，越過帕米爾高原和昆侖山脈攻打班超。班超的軍隊處于劣勢，大家都很恐慌。班超卻說：“月氏兵雖然多，但他們跋涉數(shù)千里，翻越蔥嶺來入侵，運輸極為不便，沒有什么可憂慮的，只需要收好糧食，堅守不出，敵人便會因饑餓而投降。不過幾十天便會擊敗敵人的?！痹率贤踯婈犨M攻班超，無法攻克，搶掠糧草，又無所得，果然疲憊不堪。班超估計他們糧草將盡，一定會派人到龜茲求救，預先命幾百士兵在東邊埋伏，謝果然派兵帶金銀珠寶去龜茲求援。月氏王軍隊進退無據(jù)，只好遣使向班超請罪，希望能放他們一條生路，班超放他們回國，大月氏因而大為震驚，與漢朝和好如初。

公元91年，龜茲、姑墨、溫宿等國都投降。朝廷任命班超為西域都護。此時，西域諸國，只剩焉耆、危須（今新疆焉耆東北）、尉犁（今新疆庫爾勒東北）三國，尚未歸降。其余各國，都已平定。

公元94年秋天，班超調發(fā)龜茲、鄯善等八國的部隊共七萬人，平定了焉耆、危須、尉犁。至此，西域五十多個國家都歸附了漢王朝，班超終于實現(xiàn)了他的理想。

公元97年，班超派甘英出使大秦（羅馬帝國），甘英至西海（波斯灣）就回來了，這使東漢和羅馬帝國失之交臂。

班超在西域三十一年后，于公元102年回到洛陽，同年九月，班超逝世，所以班超一生都獻給了西域。