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以下文章我們耗時(shí)5小時(shí)，希望在符合科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性的同時(shí)，讓您輕松理解。您的閱讀時(shí)間，不會(huì)超過5分鐘。 2011 年美國(guó)國(guó)立老化研究院 - 阿爾茨海默協(xié)會(huì)（NIA-AA）將阿爾茨海默疾病進(jìn)行分期，包括：無癥狀期（臨床前期）、癡呆前期（輕度認(rèn)知損害）與癡呆期三階段，三個(gè)階段是連續(xù)的、緩慢而隱匿的。通常，大腦中的病理改變?cè)诿黠@臨床癥狀出現(xiàn)之前的15—20年就已經(jīng)開始，但是由于處于無癥狀期或輕度的認(rèn)知損害，容易和正常的大腦衰老所導(dǎo)致的認(rèn)知衰退相混淆，往往被患者本人及患者家屬忽視，耽誤了最佳的治療干預(yù)階段。如今AD藥物干預(yù)廣泛失敗，發(fā)現(xiàn)時(shí)間太晚可能是重要的原因。因此，好的早期（臨床前期）診斷方法、極早的治療干預(yù)、延緩病情惡化速度成為阿爾茨海默疾病的當(dāng)務(wù)之急。
阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s Disease AD）是老年癡呆最常見的類型，約占總癡呆的 60-80%。起病緩慢而隱匿，以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征中，是樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。全球目前每 3 秒就新增一例癡呆患者，2015 年全球的癡呆患者為 4680 萬，預(yù)計(jì)到 2050 年癡呆人數(shù)將達(dá)到 1.315 億。根據(jù)2019年9月4日發(fā)表在《柳葉刀-神經(jīng)病學(xué)》上的文章指出，目前中國(guó)60歲以上人群的癡呆患病率為5.3%，2015年癡呆患者的年總治療花費(fèi)達(dá)到1677.4億美元，占該年國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值的1.47%。目前醫(yī)學(xué)上對(duì)于阿爾茨海默的病因尚不清楚，存在多種假說：?-淀粉樣蛋白假說、tau蛋白假說、神經(jīng)炎癥假說、雙阮病毒假說、牙齦卟啉菌假說、線粒體功能障礙假說等等。（關(guān)于這些病因方面的文章，請(qǐng)參考鏈接中的相應(yīng)文章阿爾茨海默和腦健康公眾號(hào)文章匯編。）病因不清也導(dǎo)致了尚無有效的治療藥物，而疾病相關(guān)的藥物研究也屢戰(zhàn)屢敗。如果您對(duì)類似的文章感興趣的話，請(qǐng)長(zhǎng)按二維碼，然后點(diǎn)擊菜單最下方的：識(shí)別圖中的二維碼。在新的頁(yè)面中點(diǎn)擊：關(guān)注公眾號(hào) 關(guān)注以后，搜索關(guān)鍵詞就可以找到相關(guān)文章。阿爾茨海默疾病的早期診斷標(biāo)準(zhǔn)主要集中在癥狀學(xué)診斷，始于1984年，如今國(guó)內(nèi)臨床上仍然會(huì)使用以認(rèn)知學(xué)量表診斷為依據(jù)的診斷方法，這種診斷方法最大的問題就是診斷階段較晚期，即使明確診斷，大腦中已經(jīng)出現(xiàn)了不可逆的神經(jīng)組織損傷，治療干預(yù)效果不好。到了2007年國(guó)際上在核心診斷標(biāo)準(zhǔn)中創(chuàng)新式的加入了生物標(biāo)志的診斷方法，這為阿爾茨海默的早期診斷邁出了堅(jiān)實(shí)的一步。目前圍繞著阿爾茨海默大腦早期病理學(xué)改變的生物標(biāo)志的診斷方法不斷涌現(xiàn)，診斷階段不斷提前，為該疾病的早期診斷、早期干預(yù)，提供了重要的時(shí)間窗口。今天我們就和大家著重介紹一些影像學(xué)方面的診斷方法，以及國(guó)際上最前沿的發(fā)展趨勢(shì)。未來我們還會(huì)不斷擴(kuò)充腦脊液、血液、尿液等早期診斷方法，敬請(qǐng)關(guān)注。淀粉樣蛋白正電子發(fā)射斷層掃描（Amyloid PET） 淀粉樣蛋白成像工作組（AIT）、核醫(yī)學(xué)和分子成像協(xié)會(huì)（The Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging SNMMI）和阿爾茨海默病協(xié)會(huì)（AA）于2013年共同發(fā)布了《淀粉樣蛋白PET使用標(biāo)準(zhǔn)》。該標(biāo)準(zhǔn)定義了可以使用淀粉樣蛋白PET的患者類型和臨床情況。盡管目前醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為，大腦中的Aβ斑塊是AD病理特征之一，但越老越多的發(fā)現(xiàn)證實(shí)，許多正常認(rèn)知功能的老年人，或者患有非AD癡呆癥狀的患者，大腦中Aβ的水平也升高。因此，淀粉樣蛋白PET檢查并不能單獨(dú)作為確診依據(jù)，需要仔細(xì)考慮Aβ PET的潛在臨床用途和適應(yīng)癥。淀粉樣蛋白PET主要采用的是半衰期為110分鐘的氟18（F-18）標(biāo)記的淀粉樣蛋白結(jié)合放射性藥物，該藥物已于2012年4月獲得了美國(guó)食品和藥物管理局的批準(zhǔn)。
AIT最終為淀粉樣PET成像制定了適當(dāng)?shù)氖褂脴?biāo)準(zhǔn)（appropriate use criteria AUC），淀粉樣蛋白成像適用于具有以下所有特征的個(gè)體：1、患有持續(xù)性或進(jìn)行性原因不明的輕度認(rèn)知障礙的患者2、由于非明確的臨床表現(xiàn)（非典型的臨床表現(xiàn)）可能滿足阿爾茨海默氏病核心臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者
3、患有進(jìn)行性癡呆且非典型發(fā)病年齡（通常定義為65歲以下）的患者4、具有典型發(fā)病年齡、滿足阿爾茨海默氏病核心臨床標(biāo)準(zhǔn)的患者5、確定癡呆嚴(yán)重程度
6、僅基于陽(yáng)性的癡呆家族史或存在APOE4基因
7、在臨床檢查中未經(jīng)證實(shí)的認(rèn)知障礙患者
8、替代基因分型的可疑的常染色體突變攜帶者
9、無癥狀的個(gè)體
10、非醫(yī)療用途（例如法律、保險(xiǎn)或工作篩選） （通俗的話講，PET沒事不要隨便做，這是需要明確的臨床指征的）
葡萄糖代謝正電子發(fā)射斷層掃描（FDG PET） FDG PET 用于測(cè)量神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的葡萄糖攝取情況，是神經(jīng)突觸功能變化最敏感的指標(biāo)，對(duì)于評(píng)估腦功能改變具有重要意義。在遺忘性MCI中，F(xiàn)DG PET顯示邊緣系統(tǒng)中的雙側(cè)葡萄糖低代謝模式，即扣帶回、海馬旁回和顳葉（顳下回）。AD患者的葡糖糖代謝不足主要表現(xiàn)在前丘腦，外側(cè)頂葉和顳葉以及后扣帶回皮層中。而年齡超過73歲的高齡遺忘性MCI患者可能表現(xiàn)出明顯的額葉低代謝，這是晚期AD的特征。而在另一項(xiàng)研究中，顳頂?shù)痛x顯示出更高的敏感性。在AD患者中中，顳頂葉和后扣帶區(qū)域的代謝紊亂比額顳葉性癡呆（FTD）的發(fā)生率高得多。在65歲以下的人群中，F(xiàn)TD是最常見的癡呆形式之一，75歲以后很少發(fā)生FTD。與AD相比，F(xiàn)TD較早出現(xiàn)行為癥狀，例如難以維持與社會(huì)生活相適應(yīng)的行為，進(jìn)行性失語(yǔ)，冷漠是普遍現(xiàn)象。尚無藥物顯示對(duì)FTD明顯有效。某些藥物可能會(huì)對(duì)FTD患者產(chǎn)生不良影響，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。膽堿酯酶抑制劑可以使行為癥狀加重，因此應(yīng)避免。多奈哌齊可通過其輕度激活導(dǎo)致行為癥狀惡化，從而加劇FTD患者的精神癥狀。而FDG PET對(duì)于額顳葉癡呆診斷的特異性可以將近100%。tau蛋白正電子發(fā)射斷層掃描（tau PET） 病理性錯(cuò)誤折疊的tau蛋白的積累是被稱為tau蛋白?。╰auopathies）的一系列神經(jīng)退行性疾病所共有的特征，其中最常見的是阿爾茨海默?。ˋD）。相關(guān)的其他疾病包括進(jìn)行性核上性麻痹（PSP），腎上腺皮質(zhì)綜合征（CBS），皮質(zhì)基底變性（CBD），唐氏綜合癥（DS），帕金森氏?。≒D）和路易體癡呆（DLB）。用于正電子發(fā)射斷層掃描（PET）和tau特異性配體相結(jié)合，使得上述疾病可以被早期準(zhǔn)確的鑒別診斷。同時(shí)，tau成像還可能成為研究衰老大腦未來認(rèn)知能力下降的預(yù)測(cè)指標(biāo)，以及在治療試驗(yàn)中具有重要價(jià)值，成為實(shí)驗(yàn)結(jié)果的衡量標(biāo)準(zhǔn)。
目前市面上主要使用的tau分子探針包括第一代和第二代示蹤劑。第一代配體例如[ 18 F] THK5317，[ 18 F] THK5351，[ 18 F] AV1451；第二代配體例如[ 18 F] MK-6240，[ 18F] RO-948（以前稱為[ 18 F] RO69558948），[ 18 F] PI-2620，[ 18 F] GTP1，[ 18 F] PM-PBB3和[ 18 F] JNJ64349311等。由于第一代tau示蹤劑出現(xiàn)脫靶效應(yīng)，第二代示蹤劑優(yōu)化了結(jié)合的特異性。在AD患者中，研究表明[18 F] AV1451結(jié)合在大多數(shù)新皮層區(qū)域代謝減退，[ 18 F] AV1451對(duì)大腦代謝異常的反應(yīng)比MRI或淀粉樣蛋白-β水平更密切的反應(yīng)典型和非典型AD，并且與總體tau負(fù)荷水平和年齡呈正相關(guān)。在包括前驅(qū)性AD和AD癡呆患者的綜合分析中，[ 11 F] THK5351在海馬旁回中的結(jié)合與t-tau水平呈正相關(guān)。t-tau水平升高是tau病理學(xué)驅(qū)動(dòng)的神經(jīng)變性的標(biāo)志。tau PET有可能成為用于鑒別不同tau蛋白病最有前途的工具。如果您對(duì)類似的文章感興趣的話，請(qǐng)長(zhǎng)按二維碼，然后點(diǎn)擊菜單最下方的：識(shí)別圖中的二維碼。在新的頁(yè)面中點(diǎn)擊：關(guān)注公眾號(hào) 關(guān)注以后，搜索關(guān)鍵詞就可以找到相關(guān)文章。sMRI可以測(cè)量大腦的形態(tài)，因此可以捕獲在微觀水平神經(jīng)元丟失和灰質(zhì)萎縮。阿爾茨海默病的大腦通常在內(nèi)側(cè)顳葉特別是內(nèi)嗅皮層和海馬開始萎縮并最終成為最嚴(yán)重的部位。當(dāng)受試者處于臨床輕度認(rèn)知障礙MCI階段時(shí)，該疾病導(dǎo)致對(duì)大腦萎縮逐漸擴(kuò)散到基底、顳葉和邊緣系統(tǒng)皮質(zhì)區(qū)域，例如扣帶回和楔前葉?？傮w而言許多研究已經(jīng)表明，隨著阿爾茨海默疾病的進(jìn)展，在內(nèi)側(cè)顳葉（MTL）的結(jié)構(gòu)如海馬、杏仁核、內(nèi)嗅和海馬旁皮質(zhì)顯著萎縮。在未來，結(jié)構(gòu)MR成像將不僅在AD的診斷，而且在監(jiān)測(cè)其治療中發(fā)揮重要作用。
2011 年 NIA-AA 診斷標(biāo)準(zhǔn)將 sMRI 作為 AD 神經(jīng)損傷標(biāo)記物之一，到了2014 年 IWG-2 標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為 sMRI 可能更適合用于測(cè)量和監(jiān)測(cè)疾病過程。在MCI中，平均迷你精神狀態(tài)檢查（MMSE）得分為25分的患者，海馬體積通常減少10％至15％，而在MMSE平均得分為20分的AD患者中，海馬體積的減少通常為20％至25％。盡管MCI到AD的進(jìn)展速度存在很大差異，但通過臨床研究的已知數(shù)據(jù)觀察，平均每年約有10％至15％的MCI（特別是遺忘型MCI）患者進(jìn)展為AD。最近的一項(xiàng)薈萃分析也表明，海馬體積的檢測(cè)可以平均檢出約為73％的MCI患者進(jìn)展為AD，表明sMRI在預(yù)測(cè)正常認(rèn)知功能和輕度認(rèn)知障礙進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)中也有重要作用。同時(shí)，sMRI還可以用于評(píng)估治療效果以及癡呆亞型的鑒別診斷，例如路易體癡呆和血管性癡呆患者沒有明顯的顳葉內(nèi)側(cè)萎縮，而以行為異常為特征額顳葉癡呆通常沒有明顯的額葉萎縮。功能性MRI通過大腦血氧水平依賴性（ bold oxygen level-dependent BOLD）信號(hào)生成大腦活動(dòng)的動(dòng)態(tài)表示，該信號(hào)可測(cè)量血流量和血容量的變化。fMRI 通過血流動(dòng)力學(xué)測(cè)量與腦神經(jīng)細(xì)胞之間的密切關(guān)系，反映神經(jīng)元和突觸功能異常。對(duì)于阿爾茨海默疾病的研究主要應(yīng)用的是靜息態(tài)fMRI（rsfMR），對(duì)于MCI或AD的患者靜息態(tài)下大腦默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network DMN)的神經(jīng)活動(dòng)增加。DMN中涉及的大腦結(jié)構(gòu)包括后扣帶回皮質(zhì)（PCC），腹側(cè)前扣帶回皮質(zhì)，內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)，頂下皮質(zhì)，背外側(cè)前額葉皮質(zhì)，下外側(cè)顳葉皮質(zhì)，眶額皮質(zhì)和海馬旁回。在MCI早期DMN表現(xiàn)為代償性的神經(jīng)元功能增強(qiáng)，隨著疾病的進(jìn)展，發(fā)展成為全局性的神經(jīng)功能失代償。因?yàn)閒MRI主要表現(xiàn)的是血流動(dòng)力，診斷缺乏特異性，臨床上通常將其與FDG-PET結(jié)合用于診斷。
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