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維生素C研究歷史,談臨床試驗(yàn)(1)

 MITOMMY 2019-10-07


引子:一起醫(yī)學(xué)意外

1799年12月12日,在美國(guó)弗吉尼亞州,天公不作美,先降大雪,過(guò)后又轉(zhuǎn)成凍雨。就在這樣多變的惡劣天氣中,一位67歲的老人騎馬巡查了自己莊園地里的莊稼。在度過(guò)忙碌的一天后,他回家吃了晚餐。因?yàn)樘郏麤](méi)有換下自己被雨水淋濕的衣服就上床睡覺(jué)了。
次日一早,外面仍然飛著大雪,老人醒來(lái)后發(fā)覺(jué)嗓子非常疼痛。出于農(nóng)場(chǎng)勤勞生活的習(xí)慣,他沒(méi)有太在意,又騎馬冒雪出外工作。晚上回家后仍然按時(shí)就寢。
然而,就在當(dāng)夜凌晨3點(diǎn)左右,老人因?yàn)閲?yán)重呼吸困難而突然醒來(lái),幾乎完全不能說(shuō)話和吞咽。老人迅速找來(lái)醫(yī)生,因?yàn)樗纳鐣?huì)地位顯著,一下竟然來(lái)了三位。雖然這三位醫(yī)生對(duì)于老人所患的病是咽喉腫痛還是肺炎存在分歧,但是提出的標(biāo)準(zhǔn)治療方法卻有一致性:這就是當(dāng)時(shí)主流醫(yī)學(xué)界推崇的放血療法。老人此前也用放血療法治療過(guò)在莊園工作的奴隸,他自己也是放血療法的粉絲。
于是在三位醫(yī)生的齊力協(xié)助下,病人接受了放血治療。時(shí)間在流逝,老人在流血。最后,當(dāng)醫(yī)生認(rèn)識(shí)到放血療法不能挽救老人時(shí)候,他身體里面的全部血液已經(jīng)被放掉了一多半。此后,三位醫(yī)生仍然不能達(dá)成一致的搶救方案,老人在當(dāng)日晚上10點(diǎn)左右去世,并留下最后遺言:“不怪你們”(’Tis well)。
這位老人就是喬治·華盛頓,是當(dāng)時(shí)只有十歲的年輕的美國(guó)的國(guó)父和已經(jīng)退休的第一位總統(tǒng)。
根據(jù)后人的公允評(píng)論,三位醫(yī)生的處理方式并沒(méi)有什么大問(wèn)題,因?yàn)榉叛煼ㄊ钱?dāng)時(shí)醫(yī)學(xué)界的主流治療手段,而且從古代到十九世紀(jì)后期華盛頓逝世后近一百年中,一直是醫(yī)學(xué)界的常用療法。除了極少數(shù)幾種情況,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中早已幾乎全面放棄了放血療法,并且公認(rèn)放血療法是對(duì)病人有害的做法。
華盛頓所遇到的悲劇,大概也就是當(dāng)時(shí)西方醫(yī)學(xué)界水平的現(xiàn)狀。那個(gè)時(shí)候,人類對(duì)于自身的認(rèn)識(shí)大致還處于朦朧狀態(tài),還沒(méi)有麻醉劑、X光透視、抗生素和疫苗這些醫(yī)療工具,甚至連聽(tīng)診器也要到華盛頓去世十七年后才由法國(guó)醫(yī)生雷內(nèi)·雷奈克(René Laennec)在治療一位超級(jí)肥胖的女病人時(shí)才發(fā)明出來(lái)的。因此,當(dāng)醫(yī)生遇到病人,“巧婦難為無(wú)米之炊”,也就只有放血療法這種基于未經(jīng)科學(xué)檢驗(yàn)的理論原始的粗暴手段可用。
如何找到有效治療疾病的手段?這是醫(yī)學(xué)發(fā)展進(jìn)步的先決基礎(chǔ)。我們現(xiàn)在知道,要找到真正有效的藥物,需要在人體做隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial),才能真正確認(rèn)其療效。這也是現(xiàn)代以美國(guó)為首的西方國(guó)家監(jiān)管審批藥物的科學(xué)方法準(zhǔn)則,而現(xiàn)代意義上的所有臨床測(cè)試(clinical trial)都是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。中國(guó)藥監(jiān)局也在近年來(lái)快速推動(dòng)基本仿效借鑒于美國(guó)模式的醫(yī)藥審批程序和臨床測(cè)試監(jiān)管機(jī)制,從而在世界范圍內(nèi)真正統(tǒng)一了新型醫(yī)藥驗(yàn)證平臺(tái)的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。
根據(jù)維基百科的詞條定義,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是“將研究對(duì)象隨機(jī)分組,對(duì)不同組實(shí)施不同的干預(yù),在這種嚴(yán)格的條件下分析對(duì)照效果是否相同或者不同”的一種試驗(yàn)方法。在研究對(duì)象數(shù)量足夠的情況下,這種方法可以減少甚至抵消已知和未知的混雜因素對(duì)各組的影響。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、護(hù)理學(xué)研究的方法基石,對(duì)于它的認(rèn)可是醫(yī)學(xué)接納科學(xué)的重要里程碑。
有趣的是,早在華盛頓去世52年以前的1747年,人類最早的臨床測(cè)試就已經(jīng)由英國(guó)醫(yī)生詹姆斯·林德(James Lind)在尋找壞血病的治療方法時(shí)完成了。
壞血病(scurvy)是一種維生素C缺乏時(shí)出現(xiàn)的疾病,現(xiàn)代并不罕見(jiàn),但是在大航海時(shí)代卻是一種可以左右戰(zhàn)爭(zhēng)勝負(fù)的強(qiáng)大力量。從本期開(kāi)始,我就以林德的隨機(jī)試驗(yàn)開(kāi)始,通過(guò)人類發(fā)現(xiàn)維生素C的過(guò)程,回顧一下相關(guān)的醫(yī)學(xué)和科學(xué)史,并介紹最新的維生素C相關(guān)研究。


一次歪打正著又正打歪著的先鋒實(shí)驗(yàn)

背景

在正常人類社會(huì)生活中壞血病并不常見(jiàn),僅僅在非常極端的情況下,比如在長(zhǎng)途探險(xiǎn)出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良時(shí),才會(huì)偶爾出現(xiàn)。可是,以達(dá)伽馬和哥倫布為代表的探險(xiǎn)家們開(kāi)始偉大的“大航海時(shí)代”后,壞血癥卻成為了一個(gè)非常棘手的問(wèn)題,因?yàn)橛捎诨忌蠅难《劳龅拇瑔T不計(jì)其數(shù)。下面列舉幾個(gè)恐怖的實(shí)例:
  • 在1500-1800年持續(xù)三百年的“大航海時(shí)代”(Age of Exploration),因壞血病而死亡的船員估計(jì)至少有兩百萬(wàn)人以上,平均每年死亡6700多船員。
  • 達(dá)伽馬在1499年的航行中,船隊(duì)一共有170人,116人死亡,大部分死于壞血病。
  • 麥哲倫在1520年的航行中,船隊(duì)一共有230人,208人死亡,大部分也死于壞血病。
  • 1740年,在由英國(guó)海軍上將喬治·安森(George Anson,英國(guó)海軍崛起的奠基者)領(lǐng)導(dǎo)的的環(huán)球航行中,1900名船員中有1400名在航行開(kāi)始后10個(gè)月內(nèi)死亡,大部分仍然死于壞血病。
  • 整個(gè)18世紀(jì)中,英國(guó)海軍水手死于疾?。ㄖ饕菈难。┑娜藬?shù)超過(guò)了海戰(zhàn)傷亡人數(shù)。
  • 英國(guó)海軍在七年戰(zhàn)爭(zhēng)(1756-1763)期間總共招募了18.5萬(wàn)名水手,結(jié)果有13.4萬(wàn)名死于疾病,壞血病是首要死因。
當(dāng)然,在與死亡戰(zhàn)斗的真實(shí)體驗(yàn)中,也有人通過(guò)幸運(yùn)的自身經(jīng)歷而意識(shí)到壞血病可以通過(guò)進(jìn)食新鮮蔬菜和水果而痊愈:
  • 1593年,英國(guó)海軍上將霍金斯爵士(Sir Richard Hawkins)主張飲用柑桔和檸檬果汁可以防治壞血病。
  • 1614年,東印度公司的軍醫(yī)總監(jiān)伍德奧(John Woodall)發(fā)表的《醫(yī)生隨身手冊(cè)》中就教導(dǎo)隨船醫(yī)生,指出食用新鮮食物或者桔子、檸檬等水果可以治療壞血病。
  • 1734年,屬于今天荷蘭的萊頓地區(qū)的醫(yī)生巴赫斯特羅姆在其出版的書(shū)里聲稱,壞血病的唯一病因是因?yàn)闆](méi)有吃新鮮蔬菜和水果造成的,因此可以通過(guò)服用新鮮果蔬治療壞血病。
然而,因?yàn)檫@些“正確”的主張缺乏機(jī)理性的解釋,并不足以說(shuō)服醫(yī)學(xué)界的主流看法。而當(dāng)時(shí)最有影響力的醫(yī)生認(rèn)為壞血病只是一種消化道功能紊亂的癥狀。另外,當(dāng)時(shí)的通訊條件也不允許那些逃脫壞血病的船員與其他同行廣泛交流,這都阻礙了這些先驗(yàn)性的成功經(jīng)驗(yàn)在大范圍之內(nèi)傳播。
有趣的是,從1405至1431年之間,中國(guó)航海家鄭和率領(lǐng)的中國(guó)艦隊(duì)在太平洋和印度洋中進(jìn)行了七次長(zhǎng)途航海,卻并沒(méi)有壞血病引起船員死亡的記載。后人推測(cè)原因有二:
  • 1,鄭和的船隊(duì)始終沒(méi)有脫離大陸線和島嶼,及時(shí)通過(guò)陸上補(bǔ)給新鮮食物有效地克服了營(yíng)養(yǎng)不良造成的壞血病風(fēng)險(xiǎn);
  • 2,中國(guó)人傳統(tǒng)飲食中常見(jiàn)的豆芽富含維生素C,每100克黃豆芽或者綠豆芽含有正常人每日維生素C攝取量的25%左右。也許鄭和的船員們正是通過(guò)傳統(tǒng)飲食習(xí)慣才幸運(yùn)躲過(guò)了壞血病的厄運(yùn)。
值得玩味的是,有人曾經(jīng)總結(jié)過(guò),不善烹調(diào)的英國(guó)海員的壞血病傷亡率高于愛(ài)胃好吃的法國(guó)和西班牙海員。在這方面,英國(guó)人不講究飲食質(zhì)量的習(xí)慣可能扮演了不為人知的角色??傊?dāng)時(shí)的航海是高危的事業(yè)。特別是英國(guó)的海船,登上就可謂九死一生。

第一次臨床測(cè)試

正是在這樣的背景下,來(lái)自蘇格蘭的軍醫(yī)詹姆斯·林德在隨船遠(yuǎn)航的途中因?yàn)榍閯?shì)所逼,進(jìn)行了人類有記載的第一起臨床測(cè)試,科學(xué)的真理之光開(kāi)始在醫(yī)學(xué)地平線上閃耀。
林德醫(yī)生出身于一個(gè)蘇格蘭愛(ài)丁堡的商人家庭,接受過(guò)高中教育。并沒(méi)有上過(guò)大學(xué)的他在23歲時(shí)作為醫(yī)生助理進(jìn)入英國(guó)皇家海軍,主要在地中海區(qū)域、西非海岸以及西印度群島地區(qū)服役。1747年,他成為皇家“薩利斯堡號(hào)”炮艦(HMS Salisbury)的隨船軍醫(yī)。這艘軍艦隸屬于海峽艦隊(duì)(Channel Fleet),當(dāng)時(shí)正在位于法國(guó)和西班牙交界處大西洋側(cè)的比斯開(kāi)灣(Bay of Biscay)巡航。
當(dāng)軍艦在大海中航行兩個(gè)月以后,船員毫無(wú)意外地出現(xiàn)了壞血病,如何減少由此產(chǎn)生的非戰(zhàn)斗減員是隨船醫(yī)生的責(zé)任。于是林德醫(yī)生腦洞大開(kāi),做了一個(gè)前無(wú)古人的試驗(yàn)。
他把12名出現(xiàn)壞血病癥狀的船員分為6個(gè)小組,每組2人。所有12個(gè)人都吃相同的食物,然后他給每組船員添加額外的食物:
分組
每天額外飲食
第一組
一夸脫(約1升)蘋(píng)果汁釀造的蘋(píng)果酒
第二組
25滴含硫藥水(vitriol,一種用硫酸、酒精和大麥湯混合,并加了其它香料的飲料,是當(dāng)時(shí)主流醫(yī)學(xué)界推崇的治療壞血病的“仙藥”)
第三組
6勺醋
第四組
半品脫(大約0.5升)海水
第五組
兩個(gè)柑桔和一個(gè)檸檬
第六組
一坨辣糊糊加一份大麥湯
注:受到當(dāng)時(shí)的主流看法的影響,林德認(rèn)為壞血病的病因是消化能力受損,體液不均衡,損失太多氣體,而使用酸性發(fā)泡物質(zhì)可能有治療效果。所以這項(xiàng)測(cè)試特別使用了兩種酸性物質(zhì)處理。
嚴(yán)格地說(shuō),這個(gè)震古爍今的偉大試驗(yàn)只進(jìn)行了6天,原因是第五組的水果吃完了。即便是這樣,第五組的一位船員在吃完庫(kù)存水果后也已經(jīng)可以重回工作崗位,而另一位船員則基本康復(fù)了,并被委任為其他傷病船員的護(hù)士。除此之外,只有給第一組的船員所提供的治療產(chǎn)生了一定效果(可能源于蘋(píng)果酒之中所含的,來(lái)自于蘋(píng)果殘留的有效成分),而其它四組的處理均沒(méi)有產(chǎn)生療效。
雖然實(shí)驗(yàn)足夠簡(jiǎn)單,但是林德醫(yī)生的這項(xiàng)測(cè)試幾乎符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床測(cè)試的所有要求,盡管并非都出于他的意愿:
1,這是對(duì)照試驗(yàn)。林德醫(yī)生選取了有相同病癥的一群人,然后進(jìn)行分組。每組均服用相同的飲食,并給予不同的額外處理。在試驗(yàn)結(jié)束時(shí),通過(guò)比較不同組出現(xiàn)的療效,從而得出符合科學(xué)邏輯的有效結(jié)論。
2,這是事實(shí)上的“隨機(jī)試驗(yàn)”。在分組的時(shí)候,林德醫(yī)生是否特意將癥狀輕重程度不同的病人分在不同的組?這個(gè)問(wèn)題的答案如今已不得而知。但是,今天可以確定的是:在這次試驗(yàn)之前,林德醫(yī)生并沒(méi)有料到水果可醫(yī)治壞血病,而他所屬意的療法實(shí)際上是酸性藥劑,這也是為何在6個(gè)分組之中的兩組,他專門(mén)測(cè)試了酸性物質(zhì)的療效:在這次試驗(yàn)之后,林德醫(yī)生也沒(méi)有對(duì)這個(gè)試驗(yàn)做出正確的解讀,他依然遵從主流醫(yī)學(xué)界的意見(jiàn),認(rèn)為是繁重勞動(dòng)、多食咸肉、船艙潮濕等諸多因素造成的體質(zhì)下降和消化不良引發(fā)了壞血病,并且沒(méi)有簡(jiǎn)單療法可以治療。所以,就這次實(shí)驗(yàn)而言,無(wú)論是待驗(yàn)證理論還是實(shí)驗(yàn)解讀,林德醫(yī)生都沒(méi)有根據(jù)主觀動(dòng)機(jī)來(lái)“運(yùn)作”病人分組,從而在客觀上造成“隨機(jī)試驗(yàn)”的事實(shí)。當(dāng)然,保守忠實(shí)觀察和記錄實(shí)驗(yàn)結(jié)果這一試驗(yàn)科學(xué)的底線,是保證林德醫(yī)生在試驗(yàn)假設(shè)和試驗(yàn)后續(xù)都錯(cuò)誤的情況下,仍然能保有科學(xué)史和醫(yī)學(xué)史第一個(gè)臨床測(cè)試地位的前提。


擰巴的社會(huì)接受過(guò)程
這項(xiàng)試驗(yàn)完成之后不久,林德從海軍退役,并于次年獲得愛(ài)丁堡大學(xué)的醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。在6年后的1753年,他發(fā)表了“壞血病研究”(A treatise of the scurvy)論文,詳細(xì)描述了這次船上臨床測(cè)試的過(guò)程,然而在醫(yī)學(xué)界并沒(méi)有引起任何人的注意。
1758年,林德成為一家海軍醫(yī)院的主任醫(yī)師,并致力于開(kāi)發(fā)一種治療壞血病的藥方。他正確地認(rèn)識(shí)到柑桔和檸檬的功效,卻采用了錯(cuò)誤的方法。最后,他研制成一種把柑桔和檸檬汁煮沸濃縮成的“羅波”(rob)飲料,并成為詹姆斯·庫(kù)克船長(zhǎng)(James Cook, 著名探險(xiǎn)家,加拿大和澳大利亞的測(cè)繪者)在環(huán)球航行時(shí)隨船攜帶防止壞血病的藥劑之一?,F(xiàn)在我們知道,煮沸會(huì)破壞維生素C,這樣的產(chǎn)品肯定是無(wú)法治療壞血病的。
值得一提的是,在長(zhǎng)達(dá)三年的遠(yuǎn)洋航行中,庫(kù)克船長(zhǎng)的船隊(duì)并沒(méi)有減員一位船員,創(chuàng)造了奇跡。這當(dāng)然不是因?yàn)榱值箩t(yī)生的“羅波”飲料,而是因?yàn)閹?kù)克船長(zhǎng)及時(shí)補(bǔ)充新鮮食物和蔬菜,并嚴(yán)令禁止船員用銅鍋烹煮豬油食用(現(xiàn)在我們也知道了,銅鍋氧化物會(huì)干擾腸道對(duì)于維生素的吸收)。
然而,出眾的眼光一如既往。1762年,林德發(fā)表了題為“保護(hù)海員健康最有效的方式”(The most effective means of preserving the health of seamen)的論文,在文中他建議在船上用濕毯子種植生食蔬菜,例如水芹(watercress,維生素C含量高達(dá)662毫克/100克植物)。這個(gè)建議在1775年冬天得到響應(yīng),駐扎在北美的英軍士兵獲得了芥菜和水芹的種子。
1794年5月2日,皇家海軍“薩??颂?hào)”(HMS Suffolk)開(kāi)始了前往印度的遠(yuǎn)航,船上滿載檸檬汁和蔗糖(用于兌檸檬汁),用于防止壞血病。薩??颂?hào)在海軍準(zhǔn)將彼得瑞尼爾(Peter Rainier,西雅圖附近的Mount Rainier即以他命名)的帶領(lǐng)下,經(jīng)過(guò)四個(gè)月的航行抵達(dá)印度時(shí),船員不僅沒(méi)有發(fā)生過(guò)一起壞血病,甚至比出發(fā)時(shí)還健康。
遺憾的是,林德醫(yī)生已于兩個(gè)月前的7月13日去世,沒(méi)能親耳聽(tīng)到這個(gè)好消息。當(dāng)然,這起事件最終震撼了海軍司令部。從此以后,英國(guó)戰(zhàn)艦在出航時(shí)必須攜帶檸檬汁和蔗糖,并在與沒(méi)有喝檸檬汁的敵國(guó)艦隊(duì)士兵交戰(zhàn)時(shí),因?yàn)閾碛懈】档拇瑔T而占據(jù)戰(zhàn)略優(yōu)勢(shì)。
終于,在1867年,英國(guó)國(guó)會(huì)立法規(guī)定,所有海軍船只必須每日給船員供給檸檬汁以防止壞血病。檸檬汁在所有航海中均獲得普遍使用,而英國(guó)水手因此還獲得一個(gè)特殊的外號(hào),叫“檸檬佬”(limey);這個(gè)外號(hào)后來(lái)甚至進(jìn)入美洲澳洲殖民地語(yǔ)言,成為所有英國(guó)人的綽號(hào)。
我想,林德醫(yī)生終于可以含笑九泉之下了。
科學(xué)編輯:沛川                    執(zhí)行編輯:楊明

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