【摘要】  本文綜述了近年來何首烏化學(xué)成分、藥理作用、臨床應(yīng)用的研究進展，查閱了近10年來國內(nèi)外有關(guān)何首烏的成分、藥理、臨床及不良反應(yīng)研究的文獻，進行分析、總結(jié)。發(fā)現(xiàn)近年對何首烏的研究比較深入，從何首烏的乙酸乙酯不溶部分及制何首烏的正丁醇萃取部分中各發(fā)現(xiàn)了兩種新化合物單體。在藥理學(xué)方面，何首烏不但有抗衰老、提高免疫力、降血脂、心血管保護等作用，還有神經(jīng)元保護、抗皮膚脂質(zhì)過氧化的作用，臨床除常用于治療高脂血癥，還可用于治療老年體衰、動脈硬化、血管性癡呆、脫發(fā)及皮膚瘙癢等癥。何首烏的主要不良反應(yīng)為肝損害?？梢?，何首烏作為一味傳統(tǒng)中藥，有著很大的開發(fā)價值，尤其是在降血脂和抗衰老方面，應(yīng)作進一步的研究和應(yīng)用。在對何首烏進行研發(fā)的過程中，應(yīng)對其不良反應(yīng)予以足夠的重視。
      
　　【關(guān)鍵詞】  何首烏;化學(xué)成分;藥理作用;臨床應(yīng)用
      
　　   

　　何首烏始載于《開寶本草》，為蓼科植物何首烏（Poly-gonum multiflorum Thunb）的干燥塊根，其性微溫，味苦、甘、澀。臨床應(yīng)用有生首烏和制首烏之別。生首烏能解毒，消癰，潤腸通便。主治瘰瘍瘡癰，風(fēng)疹瘙癢，腸燥便秘。制首烏功能補肝腎，益精血，烏須發(fā)，強筋骨。主治血虛萎黃，眩暈耳鳴，須發(fā)早白，腰膝酸軟，肢體麻木，崩漏帶下，久瘧體虛?，F(xiàn)代中醫(yī)臨床上常用于治療高脂血癥 ［1，2］ 。

    生制首烏性味相同，功效主治不同。實驗表明其成分、作用毒性均有差異，生首烏經(jīng)炮制后所含結(jié)合型蒽醌可轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x型;因而生首烏有輕度瀉下作用而制首烏則無;生首烏有明顯毒性而制首烏毒性甚小 ［3］ 。

　　1 化學(xué)成分

　　何首烏主要含三類有效成分:二苯乙烯苷類化合物、蒽醌類化合物及聚合原花青素。此外還含有卵磷脂和多種微量元素 ［4］ 。二苯乙烯苷類化合物是一類具有顯著藥理活性的水溶性成分，其代表成分二苯乙烯苷（2，3，5，4′-四羥基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷，stilbene glycoside），具有顯著的降脂作用 ［5］ 。李建北等 ［4］ 從四川產(chǎn)何首烏塊根的乙酸乙酯部分得到16個已知化合物，經(jīng)理化常數(shù)和光譜分析，確定為大黃素（emodin），大黃素甲醚（physcion），大黃素-1，6-二甲醚（emodin-1，6-dimethylether），大黃素-8-甲醚（questin），ω-羥基大黃素（citreorosein），ω-羥基大黃素-8-甲醚（questinol），2-乙酰大黃素（2-acetylemodin），大黃素-8-O-β-D-葡萄糖苷（physcion-8-O-β-D-glucoside），2-甲氧基-6-乙?；?7-四基胡桃醌（2-methoxy-6-methyljuglone），苜蓿素（tricin），穆坪馬兜鈴酰胺（N-trans-feruloyl-3-methyldopamine），2，3，5，4′-四羥基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖甙（2，3，5，4′-tetrahydrox-ystilbene-2-O-β-D-glucoside），胡蘿卜苷及沒食子酸。周立新等 ［6］ 又在何首烏乙酸乙酯不溶部分中分離得到五個單體，經(jīng)理化常數(shù)測定，光譜分析及衍生物制備，確定了兩個化合物的結(jié)構(gòu)為新化合物?；衔颕為1，3-二羥基-6，7-二甲基口山酮-1-O-β-D-葡萄糖苷，命名為何首烏乙素;化合物Ⅱ為2，3，5，4′-四羥基-二苯乙烯-2，3-2-O-β-D-葡萄糖苷，命名為何首烏丙素，其結(jié)構(gòu)見圖1。其余三個單體有待于進一步分離、鑒定。此外，陳萬生等 ［7］ 從制何首烏的正丁醇萃取部分中分離并鑒定了5個單體化合物，其中6-甲氧基-2-乙酰基-3-甲基-1，4-萘醌-8-O-β-D葡萄糖苷（6-methoxyl-2-acetyl-3-methyl-1，4-naphthoquinone，-8-O-β-D-glucopyra-noside，Ⅳ）和2，3，5，4′-四羥基二苯乙烯-2-O-（6″-O-乙酰基）-β-D-葡糖苷（2，3，5，4′-tetrahydroxystilbene-2-O-（6″-O-acetyl-β-D-glucopyranoside，V）為新化合物（結(jié)構(gòu)見圖2）。由于僅用蒽醌成分作為何首烏質(zhì)控成分有一定的缺陷，目前一般以二苯乙烯苷的含量為何首烏有 效成分的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn) ［8］ 。
 
　　圖1－ 圖2 略

　　2 藥理作用
    
　　2.1 抗衰老作用 許多學(xué)者認為，衰老動物體內(nèi)積累大量脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，并伴隨超氧化物歧化酶（SOD）活性的降低。實驗結(jié)果表明，何首烏可明顯降低老年小鼠腦和肝組織丙二醛（MDA）含量，增加腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)（5-羥色胺，去甲腎上腺素和多巴胺）含量，增強SOD活性，還能明顯抑制老年小鼠腦和肝組織內(nèi)單胺氧化酶-B（MAO-B）的活性，從而消除自由基對機體的損傷，延緩衰老和疾病的發(fā)生 ［9］ 。自由基學(xué)說認為，脂質(zhì)過氧化物的生成和沉積可以引起一系列的衰老癥狀，因此脂質(zhì)過氧化物的含量是評價衰老的主要指標(biāo)之一，趙小凌等 ［10］ 報道，何首烏提取物對小鼠皮膚脂質(zhì)過氧化物的生成具有非常明顯的抑制作用，說明何首烏具有延緩皮膚衰老的作用，可以作為良好的皮膚抗衰老化妝品添加劑。此外，何首烏還能明顯提高老年大鼠的外周淋巴細胞DNA損傷修復(fù)能力，通過抑制腦內(nèi)單胺氧化酶-B（MAO-B）活性，影響生物體中樞神經(jīng)遞質(zhì)的含量，從而調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)活動，延緩大腦的衰老 ［11］ 。

    2.2 對免疫系統(tǒng)的影響 制何首烏能拮抗免疫抑制劑氫化考的松或強的松龍引起的小鼠胸腺萎縮與退化作用，增加其胸腺、腎上腺、脾臟和腹腔淋巴結(jié)的重量，提高白細胞總數(shù)，促進腹腔巨噬細胞的吞噬功能，降低小鼠循環(huán)免疫復(fù)合物的含量。免疫學(xué)認為，免疫功能的衰退與機體的老化密切相關(guān)，胸腺是免疫系統(tǒng)的中樞器官，能有效地維持機體的免疫功能。何首烏能延遲隨衰老出現(xiàn)的胸腺退化，可能是其延緩衰老、提高機體免疫力的重要機制 ［12］ 。此外，何首烏還能增加胸腺核酸和蛋白質(zhì)含量，延緩老年大鼠胸腺年齡性退化作用，并能促進老齡小鼠胸腺超微結(jié)構(gòu)明顯逆轉(zhuǎn)變化，使小鼠腹腔巨噬細胞吞噬指數(shù)明顯上升，從而提高機體的非特異性免疫功能 ［11］ 。

    2.3 降血脂及抗動脈粥樣硬化作用 實驗研究表明，制何首烏醇提取物0.84～8.4g/kg·d灌胃給藥，6周內(nèi)可顯著降低老年鵪鶉的血漿甘油三酯（TG）和游離膽固醇（FC）水平，抑制血漿總膽固醇（TC）和膽固醇酯的升高。制何首烏的水提物可明顯提高小鼠血清高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）含量，降低TC水平，結(jié)合HDL-C/TC比值顯著升高，提示何首烏可提高機體運轉(zhuǎn)和清除膽固醇的能力，降低血脂水平，延緩動脈粥樣硬化的發(fā)展。何首烏降脂作用的機理尚未明確，可能由以下幾個途徑之一或協(xié)同完成:（1）蒽醌類成分的瀉下作用，加速了機體內(nèi)的毒物代謝，使肝臟的脂肪代謝途徑得以恢復(fù);（2）其有效地影響肝臟3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoA還原酶）和Ta-羥化酶活性，抑制內(nèi)源性膽固醇合成，促進膽固醇轉(zhuǎn)變成膽汁酸，并抑制膽汁酸從腸道重吸收，加強膽汁酸從腸道排出;（3）誘導(dǎo)肝臟微粒體羧基酯酶，促進體內(nèi)水解過程的進行，加速體內(nèi)毒物的排泄有關(guān) ［12］ 。

    動脈粥樣硬化病變發(fā)生有多個環(huán)節(jié)，平滑肌細胞增殖是其中重要的一環(huán)。實驗表明，含何首烏的復(fù)方中藥能明顯抑制牛的主動脈平滑?。⊿MC）增殖的作用，其單味藥的作用不如組方的效果明顯 ［13］ 。陳萬生等 ［14］ 研究發(fā)現(xiàn)，制首烏中一個新的四羥基二苯乙烯苷成分可抑制血小板源生長因子（PDGF）誘導(dǎo)的小牛血管平滑肌細胞增殖，在10 -4 mol/L時，抑制率可達50.6%，這為何首烏的抗動脈粥樣硬化作用提供了實驗依據(jù)。新發(fā)現(xiàn)成分的核磁HMBC譜圖見圖3。
 
　　圖3  略

　　2.4 心肌保護作用 戴友平等 ［15］ 研究發(fā)現(xiàn)，何首烏提取液對犬心肌缺血再灌注損傷具有預(yù)防作用。其作用環(huán)節(jié)可能是何首烏中二苯乙烯苷、白藜蘆醇苷有增加超氧化物歧化酶（SOD）和過氧化氫酶（CAT）活性的功能。加之何首烏中某些成分如蒽醌類、磷脂等有直接的抗氧化作用，減少體內(nèi)氧自由基。有報道稱，含蒽醌的何首烏提取物對心肌缺血再灌注導(dǎo)致的心肌谷胱甘肽（GSH）抗氧化劑相對水平的降低有劑量相關(guān)的保護作用，可減少再灌注導(dǎo)致的GSH損耗并抑制SE谷胱甘肽過氧化酶（GPX）、谷胱甘肽還原酶（GRD）活性的降低，從而顯示較好的心肌保護作用 ［16］ 。

    2.5 保肝作用 何首烏所含的二苯乙烯苷成分對過氧化玉米油所致大鼠的脂肪肝和肝功能損害，肝臟過氧化脂質(zhì)含量上升，血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶升高等均有顯著對抗作用，還能使血清游離脂肪酸及肝臟過氧化脂質(zhì)顯著下降。在體外實驗中，也能抑制由二磷酸腺苷（ADP）及還原型輔酶Ⅱ（NADPH）所致大鼠肝微粒體脂質(zhì)的過氧化，減輕肝細胞損害而有良好保肝作用。此外，何首烏含有豐富的卵磷脂，使多種因卵磷脂減少的肝病得到補充或促進合成，防治脂肪肝和膽固醇的沉積。而何首烏增加肝糖原的作用于也有利于對肝臟的保護 ［17］ 。
   
　　2.6 神經(jīng)保護作用 張?zhí)m等 ［18］ 報道，何首烏中的主要有效成分:二苯乙烯苷對β-淀粉樣蛋白和過氧化氫致神經(jīng)細胞存活率下降及乳酸脫氫酶漏出增多有明顯拮抗作用。并隨劑量增加，其神經(jīng)保護作用增強。提示二苯乙烯苷對老年性癡呆等神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的防治有一定的作用。周斌等 ［19］ 報道，制首烏提取物可濃度依賴性地抑制白細胞介素（IL-1）及一氧化氮的產(chǎn)生，從而發(fā)揮神經(jīng)元保護作用。

    2.7 抗菌作用 何首烏不同炮制品水煎液對金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌、福氏痢疾桿菌、宋內(nèi)氏痢疾桿菌、傷寒桿菌901、副傷寒桿菌B、白喉桿菌、乙型溶血鏈球菌、奈氏卡他菌均有不同程度抑制作用，其中生首烏水煎液抗金黃色葡萄球菌作用均比其他炮制品強，而制首烏水煎液對白色葡萄球菌，酒蒸首烏水煎液和地黃汁蒸首烏水煎液對白喉桿菌的抑制能力均優(yōu)于生品及其他炮制品 ［20］ 。

    2.8 其他作用 何首烏具有腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，制首烏能使去腎上腺饑餓小鼠的肝糖原含量明顯增加，能使小鼠的腎上腺顯著增重并能對抗柴胡、氫化可的松所致的胸腺、腎上腺萎縮。此外，何首烏中所含的蒽醌衍生物能促進腸蠕動而有輕度瀉下作用 ［17］ 。

　　3 毒副作用
    
　　何首烏的毒性成分主要為蒽醌類，如大黃素（emodim）、大黃酚（chrysophanol）、大黃酸（rhein）、大黃素甲醚（physcion）等，如服用量過大對胃腸產(chǎn)生刺激作用，出現(xiàn)腹瀉、腹痛、腸鳴、惡心、嘔吐等癥。重者可出現(xiàn)陣發(fā)性強直性痙攣、抽搐、躁動不安，甚至發(fā)生呼吸麻痹。有報道大鼠口服或注射大量生何首烏提取物蒽醌類衍生物3～9個月，發(fā)現(xiàn)甲狀腺瘤性病變，前胃上皮肥大增生，肝細胞退行性變 ［21］ 。不同炮制品何首烏毒性有很大差異，生首烏毒性較制首烏毒性為強，生首烏醇滲漉液對大鼠的LD 50 為50g/kg，而制首烏用至1000g/kg仍無死亡 ［34］ 。腹腔注射生首烏的LD50為2.7g/kg，制首烏為169.4g/kg ［3］ 。

　　4 臨床應(yīng)用
    
　　4.1 抗衰老 以何首烏為主藥組成的多種中成藥廣泛用于防治衰老，如七寶美髯丹、首烏延壽丹及何首烏丸等。首烏補腎膠囊（主要含何首烏粉及其提取物）治療老年腎虛患者60例，顯效18例（30%），有效32例（53.3%），總有效50例（83.3%），而以維生素E治療的對照組59例其顯效、有效及總有效分別為12例（20.3%）、24例（60.7%）及36例（61%）。兩組患者血漿脂質(zhì)過氧化物（LPO）值均有非常顯著的降低 ［22］ 。柳氏 ［23］ 以何首烏為主藥制成“首烏固本口服液”并以75%獼猴桃汁為對照，治療無明顯器質(zhì)性疾病老年人30例，2個月為一療程，結(jié)果:治療組顯效6例，有效16例，無效8例，有效率為73.33%，對照組有效9例，無效12例，有效率42.86%。兩組間有顯著差異（P<0.05），提示該口服液改善衰老癥狀和提高機體功能作用優(yōu)于獼猴桃汁。

    4.2 治療高脂血癥 以單味何首烏或首烏為主的復(fù)方制劑可使血脂顯著降低。如用制首烏30g煎服，每日1劑治療高脂血癥患者32例，并以西藥復(fù)方降脂靈片和彈力酶片及維生素B 1 為對照組，治療20天后，制首烏組顯效19例，有效10例，無效3例，有效率為90.93%;西藥組顯效9例，有效13例，無效10例，有效率為68.75%。兩組對比有非常顯著差異（P<0.01） ［2］ 。吳氏等 ［24］ 用首烏沖劑（上海靜安制藥廠生產(chǎn)，每5g含首烏生藥3g）治療原發(fā)性高脂血癥30例，并用六味地黃丸為對照組20例進行觀察，以60天為一療程，結(jié)果表明，治療組各項指標(biāo)的有效率明顯優(yōu)于對照組（P<0.05），并無不良反應(yīng)。此外，柴氏 ［25］ 用以何首烏為主藥的何首烏湯治療高脂血癥36例，連續(xù)服藥4周后，顯效22例，占61.11%;有效10例，占27.78%;無效4例，占11.11%，總有效率為88.89%。

    4.3 治療血管性癡呆 血管性癡呆主要是腦血管病變所致的智能障礙臨床綜合征，是一種慢性階梯性進展的疾病。制首烏為滋補性中藥，對中樞乙酰膽堿能神經(jīng)元及其投射纖維有保護作用，故對腦血管病變有較好的治療效果。用何首烏浸膏片（湖北仙桃市中藥廠生產(chǎn)，每片相當(dāng)于制首烏0.8g）治療血管性癡呆患者40例，每次6片，日3次，連用12周后MMSE評分有明顯提高，提示何首烏能改善血管性癡呆所致的認知功能障礙。但MMSE各亞項分值改善程度不一，以定向力和記憶力改善較明顯（P<0.01）;治療后Blessed-Roth評分顯著降低（P<0.01），但各亞項分值變化不一，以日常生活自理能力和情感人格主動性的改善較為突出（P<0.05），而對社會活動能力改善不明顯（P>0.05）。提示何首烏能改善癡呆患者的日常生活能力 ［26］ 。

　　4.4 治療脫發(fā) 祖國醫(yī)學(xué)認為，毛發(fā)之生長與脫落、潤澤與枯槁，與精、血及肝腎有密切的聯(lián)系?！侗静菥V目》對何首烏的記載為:“此物氣溫，味苦澀，能養(yǎng)血益肝、固精益腎、健筋骨、烏髭發(fā)，為滋補良藥”。在民間驗方中，何首烏很多用于治療須發(fā)早白、掉發(fā)、斑禿等。有報道將l00例斑禿患者隨機分為治療組和對照組各50例，治療組用首烏生發(fā)丸:制首烏、熟地、枸杞子、當(dāng)歸、生地、黑芝麻，藥物劑量以4:2:1:1:2:2的比例共為細面，煉蜜為丸，每丸重10g，每日3次，每次l丸，對照組用胱氨酸片和維生素E6片。結(jié)果連服8周后，治療組和對照組的總有效率分別為90%和62%，兩組經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理差異有顯著性（P<0.01），說明首烏生發(fā)丸治療斑禿療效顯著，并無不良反應(yīng) ［27］ 。

    4.5 治療老年性皮膚瘙癢 張氏 ［28］ 以何首烏為主藥，自擬首烏潤膚飲，治療老年性皮膚瘙癢癥42例，臨床治愈（瘙癢消失，2周以上未復(fù)發(fā)者）21例;好轉(zhuǎn)（瘙癢明顯減輕）18例;無效（用藥l周瘙癢無明顯改善者）3例，總有效率92.8%。

    4.6 治療慢性支氣管炎、支氣管哮喘 朱氏等 ［29］ 以何首烏為主藥，制成首烏喘息靈膠囊（組成:首烏15g，知母、馬兜鈴各6g，甘草4.5g。經(jīng)加工成1粒，膠囊每粒0.29g，每次2粒，每日3次）治療慢性支氣管炎、支氣管哮喘30例，治療結(jié)果臨床控制1例，顯效7例，有效19例，無效3例，總有效率達90%。

    4.7 其他 孫氏 ［30］ 用制首烏30g，薏苡仁30g煎服，每日1劑，治療日光疹30例，其中20例服用半個月，10例服用1 個月，患者面、頰、額、頸部皮疹紅色退，灼熱及瘙癢止，諸癥消退，患處均未留痕跡。隨訪2～3年，未復(fù)發(fā)。

　　5 不良反應(yīng)
    
　　何首烏常見的不良反應(yīng)為皮膚過敏和肝損害。據(jù)報道 ［31，32］ ，有3例患者在外用生何首烏后出現(xiàn)皮膚過敏性病變。其癥狀均為出現(xiàn)紅疹、局部瘙癢、色素性沉著，并有時伴有發(fā)熱、惡心。肝損害在不良反應(yīng)中最為常見，臨床個案報道也最多，據(jù)不完全統(tǒng)計，到目前為止，在國內(nèi)已有9篇文獻報道何首烏引起共計16例患者出現(xiàn)肝損害，其中7例為服用首烏片引起，其他均為生首烏制劑引起 ［31～35］ ，袁偉東 ［35］ 建議在臨床使用何首烏及其制劑時應(yīng)做肝功能監(jiān)測或同時加服保肝藥物。

    何首烏使用不當(dāng)、劑量過大或服用時間過久都會引起不良反應(yīng)。有報道 ［33］ 稱，生何首烏一次的用量不能超過60g（生藥），且何首烏制劑不宜與胡蘿卜或萊菔子同服 ［35］ 。所以在臨床應(yīng)用時應(yīng)區(qū)分生首烏與制首烏之別，并注意何首烏的合理用藥。

　　6 研究展望
    
　　作為烏須發(fā)、悅顏色、益精養(yǎng)血、抗衰老的要藥，何首烏在傳統(tǒng)中醫(yī)藥的領(lǐng)域中有相當(dāng)長的歷史，應(yīng)用非常廣泛。近年來，雖然對其化學(xué)、藥理和臨床的研究及應(yīng)用已取得了不小的進展，并將其廣泛應(yīng)用到降血脂藥及補益藥中。但仍有不少問題需要進一步闡明和研究，如各藥理作用的有效成分、抗衰老及降血脂作用的機理，尤其對老年性疾病的防治及其機理，以及臨床對治療白發(fā)、脫發(fā)、哮喘等的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機理，還有待于進行更深入的研究，相信隨著研究的深入，何首烏的應(yīng)用領(lǐng)域?qū)懈碌耐黄啤?/p>

    隨著中醫(yī)藥逐漸被世人所接受，何首烏及其制劑在國外的應(yīng)用也越來越廣，何首烏藥材及其制劑的出口呈逐年上升的趨勢。國外的學(xué)者也開始對何首烏的藥理作用進行深入的研究，方向著重于其降血脂、抗衰老和保護心肌的作用。目前治療高脂血癥的藥物在國外有非常大的市場，2000年全球僅他汀類藥物的銷售額就達137億美元。國外也正在積極尋找一種價格適中，降脂作用明顯的天然藥物，這無疑給何首烏及其制劑提供了廣闊的發(fā)展空間。但值得引起注意的是，國外醫(yī)學(xué)雜志上關(guān)于首烏片引起肝損傷的不良反應(yīng)報道時有出現(xiàn) ［36～38］ ，因此，在今后應(yīng)對何首烏保肝作用及肝損傷不良反應(yīng)的原理進行深入的基礎(chǔ)研究。此外，筆者建議，今后在研發(fā)含有何首烏的制劑時，應(yīng)酌情考慮同時加入具有保肝作用的藥物。

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　　作者單位:1　300402天津，天士力集團

　　　　　　2　300072天津，天津大學(xué)藥物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院

　　（編輯:秋 實）