就在剛剛，我突然涌上了一股吃炸雞的沖動(dòng)。這使我掏出手機(jī)開始瀏覽外賣平臺(tái)，并且心里暗暗打算等會(huì)兒要去超市買瓶啤酒配上。

然后我又撇了一眼剛看完的這篇論文，戳手機(jī)的指頭有那么一絲絲顫抖。

近期，《細(xì)胞代謝》雜志發(fā)表了一項(xiàng)來(lái)自耶魯大學(xué)科學(xué)家的研究[1]。研究者們發(fā)現(xiàn)，高脂飲食會(huì)誘導(dǎo)大腦的變化，刺激下丘腦產(chǎn)生炎癥，并誘導(dǎo)機(jī)體攝入更多的熱量，最終導(dǎo)致體重增加。這種變化來(lái)得很快，三天高脂飲食之后就會(huì)出現(xiàn)，甚至發(fā)生在身體變胖之前。

令人驚訝的是，大腦變化的直接操盤手，竟然是我們頗為熟知的小膠質(zhì)細(xì)胞。要知道小膠質(zhì)細(xì)胞主管的是免疫功能，參與代謝調(diào)控，這手可伸得有點(diǎn)兒長(zhǎng)。

其實(shí)有很多研究已經(jīng)證明了中樞神經(jīng)在能量和糖代謝中的重要作用，它會(huì)響應(yīng)循環(huán)內(nèi)的各種信號(hào)一一做出回應(yīng)，比如瘦素、胰島素等激素，又比如葡萄糖和脂肪酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)[2]。

在整個(gè)兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)中呢，下丘腦又顯得尤為突出，是控制新陳代謝的指令中心。科學(xué)家們已經(jīng)在下丘腦中鑒定到了幾個(gè)特別的神經(jīng)元群，認(rèn)為他們是外周代謝的重要傳感器和調(diào)節(jié)因子[3]。

不過(guò)比較關(guān)注神經(jīng)科學(xué)的讀者一定知道，大腦中神經(jīng)元只占一半兒，另一半的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞們近年也逐漸取得了科學(xué)家的重視，它們?cè)隗w重平衡和肥胖中也有自己的角色[4]。

根據(jù)細(xì)胞起源，膠質(zhì)細(xì)胞一般可以被分為大膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，目前我們一般認(rèn)為小膠質(zhì)細(xì)胞就相當(dāng)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)里的巨噬細(xì)胞，主要發(fā)揮免疫作用。

但是這個(gè)認(rèn)知卻被今天這項(xiàng)研究給狠狠刷新了一下。具體怎么回事兒，咱們先從“胖”說(shuō)起。

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此前就有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，吃多變胖這回事兒，是先從腦子開始的。在飲食誘導(dǎo)肥胖這個(gè)過(guò)程中，高脂/高碳水飲食開始3天后，就發(fā)現(xiàn)了下丘腦炎癥和膠質(zhì)增生，而此時(shí)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的體重甚至還沒(méi)來(lái)得及增加[5]。同時(shí)，下丘腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞也被激活了。

被激活的小膠質(zhì)細(xì)胞中，有一種蛋白UCP2表達(dá)水平非常高。UCP2是一種線粒體蛋白，是線粒體功能的重要組成部分。

小膠質(zhì)細(xì)胞本身是非常“活躍”的細(xì)胞。這個(gè)活躍就是字面意思，它們能夠迅速改變形狀，向受損傷部位遷移，并開啟吞噬功能。這幾個(gè)過(guò)程都需要不少能量，所以線粒體代謝改變也算是常規(guī)操作[6]。

其實(shí)到這里為止事情還是挺平常的。高脂飲食誘導(dǎo)炎癥，有炎癥所以小膠質(zhì)細(xì)胞出動(dòng)，要工作所以線粒體加班，不用細(xì)想都覺得正常。

那么接下來(lái)就來(lái)看看今天這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)吧。

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第一步當(dāng)然是先給小鼠的菜單安排上。對(duì)照組小鼠吃的是標(biāo)準(zhǔn)鼠糧（SD），三個(gè)實(shí)驗(yàn)組的高脂飲食（HFD）則分別進(jìn)行了3天、7天和8周。

當(dāng)檢測(cè)下丘腦中小膠質(zhì)細(xì)胞的線粒體變化，有趣的事情發(fā)生了。3天高脂飲食使小膠質(zhì)細(xì)胞中的線粒體變得更小了，但是同時(shí)數(shù)量卻變多了；另外三組呢，可以認(rèn)為沒(méi)變化，基本差不多。與這些變化一致的是，只有3天組UCP2表達(dá)水平顯著升高了。

可見3天組線粒體數(shù)量增加

研究者還另外測(cè)定了一些炎性細(xì)胞因子的水平，結(jié)果也很有趣。在3天和7天組中細(xì)胞因子水平都比較高，但是8周組反而回落了。詳細(xì)的數(shù)值可以看下圖。

結(jié)果真的很有說(shuō)法

當(dāng)研究者敲除小鼠的UCP2基因，高脂飲食就不再能影響到大腦了，3天后小鼠下丘腦膠質(zhì)細(xì)胞中的線粒體并沒(méi)有什么變化。

敲除UCP2之后線粒體基本無(wú)變化

更棒的是，敲除了UCP2之后，小鼠好似對(duì)高脂飲食產(chǎn)生了“抗性”，它們吃得更少、每天消耗的能量更多，自然體重也增長(zhǎng)得更慢了。除此之外，小鼠的糖耐量和胰島素敏感性也有所改善，這是與代謝表型整體好轉(zhuǎn)有關(guān)的。

另外，有趣的是，在運(yùn)動(dòng)能力、瘦體重等更細(xì)一步的指標(biāo)上，雄性小鼠和雌性小鼠表現(xiàn)出了明顯的差異。這可能是因?yàn)樾詣e帶來(lái)的激素水平差異導(dǎo)致的吧。

小鼠體重增長(zhǎng)，胖/瘦體重，能量消耗

那么為什么搞定了UCP2，高脂飲食就不能作妖了呢？

嘖嘖嘖，小膠質(zhì)細(xì)胞這個(gè)濃眉大眼的好同志，竟然在這里坑了我們一把。

高脂飲食之后，被激活的小膠質(zhì)細(xì)胞居然會(huì)激活POMC神經(jīng)元。這個(gè)POMC神經(jīng)元，簡(jiǎn)單說(shuō)來(lái)就是管理我們想吃什么想吃多少的神經(jīng)元[4]，所以說(shuō)，是小膠質(zhì)細(xì)胞讓我們吃了高脂飲食還想吃（吃成一個(gè)小胖子）。

但在缺失UCP2的情況下，這種機(jī)制就被阻斷了。

So，小膠質(zhì)細(xì)胞不光是執(zhí)行免疫功能，還配合飲食幫我們變胖啊~

從進(jìn)化的角度來(lái)看，這在當(dāng)年物質(zhì)還比較匱乏的時(shí)候應(yīng)該是個(gè)蠻有用的機(jī)制。有吃的的時(shí)候就多吃點(diǎn)兒~長(zhǎng)胖點(diǎn)兒~不過(guò)現(xiàn)在我們已經(jīng)不差吃的了，或者說(shuō)是吃得已經(jīng)太多了。

求小膠質(zhì)細(xì)胞跟上時(shí)代，不要再搞怪了。

參考資料：

[1]https://www./cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(19)30439-5

[2] Sandoval, D.A., Obici, S., and Seeley, R.J. (2009). Targeting the CNS to treat type 2 diabetes. Nat. Rev. Drug Discov. 8, 386–398.

[3] Horvath, T.L., Diano, S., and Tscho¨ p, M. (2004). Brain circuits regulating energy homeostasis. Neuroscientist 10, 235–246.

[4] Horvath, T.L., Sarman, B., Garc?′a-Ca′ ceres, C., Enriori, P.J., Sotonyi, P., Shanabrough, M., Borok, E., Argente, J., Chowen, J.A., Perez-Tilve, D., et al. (2010). Synaptic input organization of the melanocortin system predicts diet-induced hypothalamic reactive gliosis and obesity. Proc. Natl.Acad. Sci. USA 107, 14875–14880.

[5] Thaler, J.P., Yi, C.X., Schur, E.A., Guyenet, S.J., Hwang, B.H., Dietrich, M.O., Zhao, X., Sarruf, D.A., Izgur, V., Maravilla, K.R., et al. (2012). Obesity is associated with hypothalamic injury in rodents and humans. J. Clin. Invest. 122, 153–162.

[6] Rose, J., Brian, C., Woods, J., Pappa, A., Panayiotidis, M.I., Powers, R., and Franco, R. (2017). Mitochondrial dysfunction in glial cells: implications for neuronal homeostasis and survival. Toxicology 391, 109–115.