前段時間，筆者給大家分享了一篇稿件——《同期發(fā)表四篇science，這個熱點該追嗎？》，在這篇稿件中我們充分了解了炎癥小體這個熱點。本以為連發(fā)4篇science后，該分子會消停一段時間?？墒聦嵣希@才過去一個月，炎癥小體這個熱點又背靠背發(fā)表了兩篇cell子刊，今天我們一起來看看吧。

Cell survival and cytokine release after inflammasome activation is regulated by the Toll-IL-1R protein SARM

第一篇于2019年4月30日發(fā)表在cell子刊Immunity雜志上，影響因子為19.734。通訊作者是愛爾蘭都柏林圣三一大學(xué)的Andrew G. Bowie教授。

研究背景：在機體受到病原微生物感染或者危險信號刺激后，炎癥小體會組裝活化，誘導(dǎo)IL-1β成熟分泌以及細胞焦亡。

在多數(shù)情況下，IL-1β產(chǎn)生通常伴隨著細胞焦亡的發(fā)生，但是近期有報道指出，在細胞不發(fā)生焦亡的情況下，NLRP3炎癥小體活化依舊能夠誘導(dǎo)IL-1β產(chǎn)生。究竟何種分子能夠決定NLRP3炎癥小體活化產(chǎn)生IL-1β并是否伴隨細胞焦亡這一現(xiàn)象，目前還不清楚。

研究結(jié)果：先前有研究表明，SARM能夠介導(dǎo)病原微生物誘導(dǎo)的神經(jīng)元細胞死亡。因此，作者猜想在巨噬細胞中，SARM是否也能介導(dǎo)NLRP3炎癥小體依賴的細胞焦亡。

通過Nigericin誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體活化，作者發(fā)現(xiàn)，當SARM缺陷時，細胞焦亡受到明顯抑制，但是IL-1β產(chǎn)生卻顯著增加。這表明SARM在介導(dǎo)細胞焦亡和IL-1β釋放中發(fā)揮著不同的作用。

接下來作者探究SARM調(diào)控炎癥小體活化和細胞焦亡的機制，首先作者探究SARM抑制NLRP3炎癥小體活化的機制。

通過免疫共沉淀實驗，作者發(fā)現(xiàn)SARM和NLRP3具有相互作用，并且當SARM缺陷后，NLRP3炎癥活化的關(guān)鍵信號ASC寡聚顯著上升。這表明SARM與NLRP3結(jié)合后，阻斷后者招募ASC，抑制ASC寡聚以及NLRP3炎癥小體活化。

闡明了SARM抑制NLRP3炎癥小體活化的機制，接下來作者探究第二個問題，也就是SARM如何促進細胞焦亡。先前有文章報道在T細胞中，SARM通過誘導(dǎo)線粒體去極化來介導(dǎo)細胞凋亡，而NLRP3炎癥小體依賴的細胞焦亡與線粒體極化密切相關(guān)。

因此，作者猜想SARM可能通過誘導(dǎo)線粒體去極化這一途徑來介導(dǎo)細胞焦亡。通過TMRM染色觀察線粒體極化程度[wy1] ，作者發(fā)現(xiàn)在WT細胞中，NLRP3炎癥小體活化后，線粒體去極化程度增加。

但是，當SARM缺陷后，線粒體極化程度顯著降低。這就表明在NLRP3炎癥小體活化后，SARM通過誘導(dǎo)線粒體去極化誘導(dǎo)細胞焦亡。

為了確定這一結(jié)果，作者使用了一種特殊的NLRP3炎癥小體激動劑PGN，這種刺激劑能誘導(dǎo)炎癥小體活化和IL-1β釋放，但是不能介導(dǎo)細胞焦亡。相比于FCCP和Nigericin能誘導(dǎo)線粒體去極化，PGN不影響線粒體的極化狀態(tài)。

總結(jié)這篇文章，作者闡明了NLRP3炎癥小體活化后，SARM決定了細胞是否發(fā)生焦亡的命運，這將促進人們對炎性細胞因子釋放和細胞焦亡之間關(guān)系的理解。

Inflammasome activation triggers blood clotting and host death through pyroptosis

第二篇文章同樣于2019年4月30日發(fā)表在cell子刊Immunity雜志上，影響因子為19.734。通訊作者是肯塔基大學(xué)的李震宇（音譯）教授和魏一楠（音譯）教授。

研究背景：當機體受到病原微生物感染或者危險信號刺激時，炎癥小體活化誘導(dǎo)炎性細胞因子產(chǎn)生和細胞焦亡，從而抵御外界病原入侵以及清除危險信號。但是，當炎癥小體持續(xù)過度活化時，又會導(dǎo)致機體死亡。

雖然先前有文章指出機體受到病原微生物感染時，誘導(dǎo)的播散性血管內(nèi)凝血是引發(fā)機體死亡最主要的原因。但是在這一過程中，炎癥小體誘導(dǎo)機體死亡是否依賴于播散性血管內(nèi)凝血目前還不清楚。

研究結(jié)果：為了探究炎癥小體與播散性血管內(nèi)凝血之間的關(guān)系，作者使用三型分泌系統(tǒng)棒狀蛋白EprJ刺激細胞，誘導(dǎo)炎癥小體活化。通過檢測與凝血相關(guān)蛋白表達情況，作者發(fā)現(xiàn)炎癥小體活化過程中，凝血相關(guān)蛋白酶均明顯上調(diào)。這就表明炎癥小體促進凝血。

為了進一步確定這個結(jié)果，作者使用EprJ感染caspase1/11或者GSDMD缺陷小鼠。發(fā)現(xiàn)當caspase1/11或者GSDMD缺陷后，小鼠的凝血程度明顯減輕，存活率也顯著提高。這就表明炎癥小體通過促進凝血來誘導(dǎo)機體死亡。

接下來作者探究炎癥小體誘導(dǎo)凝血的機制。先前的研究表明多種組織因子均能促進凝血的發(fā)生，而炎癥小體活化誘導(dǎo)的細胞焦亡能夠?qū)е录毎薪M織因子釋放，因此作者猜想細胞焦亡誘導(dǎo)的組織因子釋放是否影響凝血和機體死亡。

結(jié)果顯示，當使用組織因子缺陷小鼠時，即使炎癥小體活化也不能誘導(dǎo)凝血和機體死亡。這就表明在病原微生物感染過程中，炎癥小體活化誘導(dǎo)細胞焦亡，隨后釋放組織因子誘導(dǎo)細胞凝血和機體死亡。

總結(jié)這篇文章，作者闡明了病原微生物感染后機體死亡的具體機制，為抑制病原入侵提供新的治療策略。