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2019年9月21日/醫(yī)麥客 eMedClub/--9月17日，發(fā)表在STEM CELLS上的一項I期擴展試驗結(jié)果首次證明了早期使用自體骨髓單個核細胞(MNCs)治療急性缺血性腦卒中(AIS)患者的安全性和可行性。

這項試點研究開始于2009年，是首次使用患者自體骨髓細胞進行的此類研究。2011年，前10名患者的研究結(jié)果發(fā)表在Annals of Neurology上。最新報告涵蓋了25例患者。

休斯敦大學麥戈文醫(yī)學院神經(jīng)學教授Sean I. Savitz博士是這項研究的首席研究員，他說：“在沒有發(fā)現(xiàn)對最初10名患者造成傷害的明確證據(jù)后，我們擴大了入組標準，納入了更多的患者?！?/p>

▲ Sean I. Savitz博士（圖片來源：UTHealth）

在過去的十年中，Savitz博士參與了自體干細胞和同種異體干細胞產(chǎn)品的研發(fā)，他主持并發(fā)表了異體骨髓來源的間充質(zhì)干細胞產(chǎn)品MultiStem(Athersys公司)的早期臨床前研究。

▲ 該療法的原理是，從患者自身的骨骼中提取骨髓細胞，然后注入他們的血液，當這些細胞能夠進入大腦時，有望幫助大腦愈合（圖片來源：MailOnline）

最新的單臂、I 期試驗包括25名中度AIS患者的研究結(jié)果，他們在首次出現(xiàn)腦卒中癥狀后24-72小時內(nèi)接受了自體骨髓細胞靜脈內(nèi)注射。研究人員對他們進行了為期一年的隨訪，并將結(jié)果與僅接受常規(guī)治療的185例急性缺血性腦卒中患者的對照組進行比較。研究顯示，25例患者均未見明確的與治療相關(guān)的嚴重不良反應。

研究小組還報道，細胞治療組患者在第90天改良Rankin評分(mRS)提高了1分。mRS是一個6分的量表，被認為是評定腦卒中恢復和殘疾的金標準。研究人員將患者與基于傾向評分的匹配對照組進行比較，以評估療效大小的改善。結(jié)果顯示，與匹配的歷史對照組相比，MNC促使恢復速度加快。

此外，據(jù)該研究團隊稱，利用連續(xù)擴散張量成像(DTI)技術(shù)，他們首次捕捉到了受試者從大腦延伸至脊髓的運動神經(jīng)束的修復情況。

“典型的腦卒中損傷會導致神經(jīng)束的退化，在那里它變細了，”Savitz說，“讓我們感到驚訝的是，治療后3到6個月，我們觀察到一些患者的神經(jīng)束再次增粗。我們通常不會在如此嚴重的腦卒中患者身上看到相同程度的反應，但需要進一步的研究來確定神經(jīng)束的恢復是由于細胞治療，還是屬于自然恢復的一部分。

骨髓MNCs在再生醫(yī)學研究中很有吸引力，因為它們可以快速分離；富含造血、間充質(zhì)和內(nèi)皮祖細胞；并允許自體應用，無需使用免疫抑制藥物。

研究人員說道，臨床前研究一致表明：MNC在腦卒中發(fā)作72小時內(nèi)給藥可改善預后，而至少有一項臨床試驗表明，MNC在7天以上給藥無效。

這種細胞的再生潛能歸因于影響腦卒中恢復的各種機制，并且得到了廣泛的臨床前研究的支持。細胞遷移到損傷部位，釋放細胞因子和其他營養(yǎng)因子，減少促炎和上調(diào)抗炎通路等。

Savitz博士說：“與另一種有前景的細胞療法自體間充質(zhì)干細胞的產(chǎn)生相比，MNC不需要在培養(yǎng)中傳代，這允許其在腦卒中的早期時間窗內(nèi)進行測試?！?/p>

根據(jù)研究結(jié)果，研究團隊認為在急性期間給予MNC對缺血性腦卒中患者不會造成額外的傷害，高達1000萬細胞/kg的劑量是可以耐受的，并且對廣泛的腦卒中患者進行 MNC的骨髓采集和回輸是可行的。未來需要設(shè)計良好的隨機臨床試驗來進一步評估這種新方法促進腦卒中恢復的安全性和有效性。

STEM CELLS主編Jan Nolta博士說：“缺血性腦卒中領(lǐng)域迫切需要新的治療選擇。這項重要的臨床試驗提供了堅實的安全性和可行性數(shù)據(jù)，可以在此基礎(chǔ)上進行后期試驗，利用患者自身的骨髓干/祖細胞潛在地增強缺血性腦卒中后的恢復。”

腦卒中包括腦梗死(缺血性卒中)和腦出血(出血性卒中)，俗稱“中風”，是一種急性腦血管疾病，具有發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高和復發(fā)率高的特點。一旦發(fā)生腦卒中，會有大量的神經(jīng)細胞死亡，而受損的神經(jīng)功能難以自我修復，留下嚴重的后遺癥(口眼歪斜、面部扭曲、語言不利、行動障礙等)，給家庭乃至社會帶來沉重的負擔。

目前，腦卒中仍為我國成年人致死和致殘的首位原因，有著非常顯著的臨床醫(yī)療需求。《2018中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計提要》數(shù)據(jù)顯示，腦血管病占2017年我國農(nóng)村和城市居民疾病死亡比例的23.18%和20.52%，每5位死亡者中就至少有1人死于腦卒中。

干細胞對改善腦卒中預后的作用包括了改善腦血循環(huán)、促進腦代謝、修復受損的腦組織、恢復神經(jīng)功能。目前國內(nèi)外相關(guān)干細胞移植診療腦卒中的臨床研究已取得了一些進展。

→ 2017年，異體骨髓來源的間充質(zhì)干細胞產(chǎn)品MultiStem治療中重度缺血性腦卒中的II期臨床取得積極成果，證明了可行性和安全性 ，相關(guān)成果發(fā)表在頂級期刊The Lancet Neurology上。(MultiStem是由Athersys公司開發(fā)的一種已獲得專利的再生醫(yī)學產(chǎn)品，它能夠通過多種機制來促進組織修復和痊愈，例如可在體內(nèi)產(chǎn)生各種治療炎癥和組織損傷的細胞因子)

試驗結(jié)果表明，腦卒中患者對MultiStem的耐受性良好，無嚴重副作用事件。患者接受治療后炎癥細胞因子顯著減少，加速免疫系統(tǒng)恢復。目前該療法已經(jīng)獲得了美國FDA批準進入III期臨床試驗，預計將在美國及歐洲的50多家頂級腦卒中中心招募約300名患者。

→ 2018年底，美國FDA批準一項名為：立體定向術(shù)、腦內(nèi)注射神經(jīng)干細胞(CTX0E03)治療缺血性卒中所致中重度殘疾患者的臨床試驗。2019年1月，這個項目在美國德克薩斯大學休斯敦健康科學中心完成了首例美國患者的招募，并完成了相關(guān)手術(shù)操作。

Savitz博士正是這項名為PISCES III試驗(NCT03629275)的首席研究員。PISCES III試驗是一項隨機、安慰劑對照、多中心的II期臨床試驗，預計將招募110名符合條件的缺血性腦卒中患者，他們的年齡在35至75歲之間，患有腦卒中后6至12個月的持續(xù)性殘疾。

→ 2019年4月，澳大利亞墨爾本的蒙納士醫(yī)療中心公布了一則胎盤干細胞治療腦卒中的案例。一位67歲的患者在24小時內(nèi)接受了胎盤羊膜干細胞注射，在第一階段治療后有了明顯的治療效果——病癥由治療前的上肢無力以及嚴重的言語障礙轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢宰杂煽刂谱约旱氖帧?/p>

→ 我國也有腦卒中干細胞臨床研究項目完成備案，來自上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院的“人源性神經(jīng)干細胞治療缺血性卒中的單中心隨機對照研究”。

針對存在極大未滿足醫(yī)療需求的腦卒中，干細胞療法帶來了新的希望。國際上的多項臨床研究已證明這種策略的可行性，我們期待國內(nèi)也盡快推進相關(guān)干細胞療法的臨床轉(zhuǎn)化，造福更多患者。