新型藥物靶標集錦（上篇）

生物_醫(yī)藥_科研 2019-09-15

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本文將近期藥物研發(fā)新興靶標進行匯總，涉及酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝、腫瘤、阿爾茨海默癥、溶酶體相關(guān)疾病等領(lǐng)域，這些靶標一般是近期報道的具有一定治療潛力的新型靶標，以期為科研人員提供參考。本文上篇主要介紹與癌癥相關(guān)的新靶標。

近期國際有影響力期刊報道了一些新型藥物靶標，本文對部分用于治療相關(guān)疾病的靶標進行統(tǒng)計并作簡要介紹（表1）。同時，依據(jù)科睿唯安Integrity數(shù)據(jù)庫（檢索日期：2019年8月16日），對該靶標的在研候選藥物情況進行闡述。

表1：近期報道的新型藥物靶標列舉

ZIC

Zinc finger of thecerebellum（ZIC）家族蛋白是一類擁有C2H2鋅指結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子，它們不論是在發(fā)育過程中還是神經(jīng)類疾病中都扮演著重要的角色。近幾年來，人們開始關(guān)注ZIC蛋白在各種癌癥中的促癌或抑癌作用，但是具體的分子機理及下游調(diào)控基因并不明確。2019年7月31日，美國西北大學(xué)生化與分子遺傳學(xué)系主任Ali Shilatifard的團隊在Science Advances雜志發(fā)表了題為

“β-Catenin/Tcf7l2–dependenttranscriptional regulation of GLUT1 gene expression by Zic family proteins incolon cancer”的研究論文（Ref 3）。該研究具體地闡述了ZIC家族蛋白在直腸癌中是如何通過Wnt信號通路的效應(yīng)器——Catenin/Tcf7l2對葡萄糖轉(zhuǎn)運體進行轉(zhuǎn)錄層面的精準調(diào)控。當(dāng)癌細胞中ZIC蛋白表達量失衡，細胞吸收葡萄糖的速率也會隨之變化，并導(dǎo)致癌癥的進一步發(fā)展，未來直腸癌中ZIC——Catenin/Tcfl7l2對于GLUT1的轉(zhuǎn)錄調(diào)控平衡將成為疾病治療的新靶點。經(jīng)檢索，目前僅有2個靶向ZIC5表達抑制的RNA藥物shZic5-1、shZic5-2針對前列腺癌、黑色素瘤處于生物測試階段。

Perlecan

胰腺癌是惡性程度最高的消化道腫瘤之一，侵襲和轉(zhuǎn)移是胰腺癌的重要生物學(xué)特性，也是導(dǎo)致胰腺癌預(yù)后不良的重要因素。近年來，大量研究證明多種分子、基因和蛋白參與調(diào)控胰腺癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。近期，發(fā)表在Nature Communications雜志上的一篇研究發(fā)現(xiàn)（Ref 4），基底膜蛋白Perlecan不僅可以“重塑”胰腺癌腫瘤微環(huán)境，還能夠幫助癌細胞加速擴散。基底膜中的橋梁分子Perlecan由五個不同結(jié)構(gòu)域組成，其N-末端結(jié)構(gòu)域I含有硫酸乙酰肝素（Heparan sulfate）側(cè)鏈和硫酸軟骨素側(cè)鏈的糖胺聚糖（Glycosaminoglycan，GAG）附著位點，C-末端結(jié)構(gòu)域具有三個Laminin樣球狀結(jié)構(gòu)域（Laminin type-Globular domain）。Perlecan通常被分泌到細胞周圍，介導(dǎo)信號分子的傳遞，將Perlecan等幫助癌細胞擴散的基質(zhì)分子作為靶點與化療相結(jié)合，不僅能夠有效抑制胰腺癌轉(zhuǎn)移，而且對前列腺癌和乳腺癌的轉(zhuǎn)移抑制有一定作用，這或許將會成為一種提高轉(zhuǎn)移性癌癥治療水平的全新方法。經(jīng)檢索，目前尚沒有靶向Perlecan的候選藥物。

Flower

2019年7月24日，Eduardo Moreno及Rajan Gogna共同通訊在Nature在線發(fā)表題為“Flower isoforms promotecompetitive growth in cancer”的研究論文（Ref 5），該研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)癌癥開始在哺乳動物中形成時，體內(nèi)的正常細胞和那些走上腫瘤形成之路的細胞之間會發(fā)生競爭，在這場競爭中，究竟哪種細胞會勝出，取決于細胞表達名為Flower（簡稱FWE）的蛋白質(zhì)是何種版本。輸家細胞表達的FWE被稱為“FWELose”，贏家細胞則表達“FWEWin”。當(dāng)兩種細胞競爭時，輸家細胞會死亡，贏家細胞會分裂以占據(jù)贏來的空間。需要強調(diào)的是，表達FWELose的細胞與表達FWEWin的細胞相遇是前者死亡的必要條件，如果環(huán)境中缺乏表達FWEWin的細胞，表達FWELose的細胞可以存活。研究發(fā)現(xiàn)，與良性腫瘤相比，惡性腫瘤表達的FEWWin更高；且惡性腫瘤周圍正常組織中的FEWLose水平高于良性腫瘤周圍的正常組織。當(dāng)表達FEWWin的人類乳腺癌細胞被移植到經(jīng)基因工程改造后表達人類FWELose的小鼠乳腺區(qū)域時，被移植的癌細胞產(chǎn)生了侵襲性腫瘤。這些發(fā)現(xiàn)表明，F(xiàn)WE有望成為新的抗癌靶點。經(jīng)檢索，目前尚沒有靶向Flower的候選藥物。

LPCAT1

溶血磷脂酰膽堿?；D(zhuǎn)移酶

1（Lysophosphatidylcholine acyltransferase1，LPCAT1）是一種參與脂質(zhì)復(fù)雜代謝過程的重要酶，其廣泛存在于動植物，具有?；D(zhuǎn)移酶和乙酰轉(zhuǎn)移酶活性。它由Lpcat1基因編碼，蛋白質(zhì)定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體等細胞器。近年來隨著對其結(jié)構(gòu)、功能及表達調(diào)控的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)其參與肺泡表面活性物質(zhì)合成，并與多種腫瘤、視網(wǎng)膜變性、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等許多疾病相關(guān)。近期，研究人員發(fā)現(xiàn)LPCAT1可以通過改變腫瘤細胞質(zhì)膜的磷脂組成，促使致癌受體定位于細胞表面，進而擴增和改變生長因子信號以促進腫瘤生長，并提出LPCAT1可能是腫瘤治療的新靶點（Ref 6）。經(jīng)檢索，目前有一款名為AAV8（Y733F）-smCBA-Lpcat1針對LPCAT1的基因治療（腺相關(guān)病毒載體）的眼科藥物處于臨床前研究階段。

CD24-Siglec-10

2019年8月1日，來自美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的IrvingL. Weissman團隊在Nature上發(fā)表題為“CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is atarget for cancer immunotherapy”的文章（Ref7），該研究發(fā)現(xiàn)CD24-Siglec-10作為固有免疫檢查點，可調(diào)控巨噬細胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，CD24阻斷或可成為腫瘤免疫治療尤其是對乳腺癌或卵巢癌免疫治療的新靶點。CD24，也稱為熱穩(wěn)定抗原或小細胞肺癌4簇抗原，是一高度糖基化的糖基磷脂酰肌醇錨定的細胞表面蛋白。CD24和固有免疫細胞上的Siglec-10分子相互作用，傳遞免疫抑制性信號，來抑制炎癥反應(yīng)。經(jīng)檢索，目前尚沒有靶向CD24-Siglec-10的腫瘤免疫療法。