原標題：在分子王國里尋找寶藏

2017-10 來自：勃林格殷格翰

從分子層面研究藥物和疾病，從前，新藥研究需要經歷大量的實驗與試錯。而如今，現(xiàn)代藥物研究讓科學家們能夠在理性的基礎上開發(fā)活性成分，偶爾也能獲得“一舉兩得”的效果。

當今世界，仍然有許多疾病尚無法治愈甚至無法治療。如今，特發(fā)性肺纖維化也位列其中。該病的病因不明，大多數(shù)患者會在確診后的三至四年內死亡。這意味著，相比許多類型的癌癥，肺纖維化的預后更差。然而，目前已經出現(xiàn)了兩種可以延緩這種嚴重疾病進展的藥物。其中之一就是勃林格殷格翰公司研發(fā)的活性成分尼達尼布，它研發(fā)過程本身就是一個完美的案例，它展示了如今的藥物研發(fā)人員如何在分子王國尋找治療嚴重疾病的全新療法。

美國科學家猶大·?？寺↗udah Folkman）在70年代初就曾經提出假設：所有類型的癌癥都依賴于血管生成。他的研究旨在通過防止腫瘤誘發(fā)新血管的生長，使得惡性腫瘤逐漸萎縮并死亡。這開辟了癌癥治療的新方向。

沿著這個新方向,20世紀90年代中期,來自勃林格殷格翰維也納研發(fā)中心的生物學家弗蘭克·希爾伯格與來自勃林格殷格翰比伯拉赫基地化學研究團隊的化學家杰拉德·羅斯聯(lián)手合作，試圖尋找能夠阻止腫瘤新血管生成這一致命過程的物質。

 新血管的形成是一個復雜的過程，其中最有影響力的因素是血管內皮生長因子（VEGF）。VEGF會刺激特異性細胞（血管內皮細胞）的繁殖。弗蘭克·希爾伯格和杰拉德·羅斯的目標是使血管內皮生長因子蛋白質不再起作用，阻止血管生成的進展，從而讓那些幫助腫瘤存活的血管無法產生。但是又如何才能找到那些有能力阻斷血管內皮生長因子的物質呢？

弗蘭克·希爾伯格解釋道：“針對那些我們認為具有生物學意義的分子，我們開始建立起大約包含10萬個分子的數(shù)據(jù)庫。然后，我們檢查是否有分子能夠改變靶蛋白質的功能?！?br>

在試驗了120種物質后，科學家們最終得到了一種分子：尼達尼布。不同于先前的物質，該分子成功地通過了所有后續(xù)測試，并且在三個不同的領域都被證明有效。弗蘭克·希爾伯格用精確的科學術語對相關機制進行了總結：“尼達尼布將自身與細胞內各受體的激酶域進行結合，使得受體無法獲得激活所需的能量，從而阻斷信號的傳送?！?br>

作為首個三聯(lián)血管生成抑制劑，尼達尼布于2014年11月在德國獲批上市，用于治療特定類型的晚期肺癌。這種新藥應用于肺腺癌患者,在采用化療后，如果癌癥細胞仍然不斷增長，那么血管生成抑制劑尼達尼布將成為二線治療方案。

在藥物研發(fā)這條漫長而艱難的道路上，大多數(shù)具有潛力的活性成分遭遇了失敗，無法成為新藥。相比之下，尼達尼布又獲得了第二次成功：2015年1月，它在歐盟范圍內獲批，用于肺纖維化的治療。但是，為什么同一種藥物能夠治療兩種截然不同的疾病呢？來自勃林格殷格翰比伯拉赫研究所的藥理學家盧茨·沃琳解釋道，這歸因于尼達尼布的分子作用。在分子水平上，癌癥和纖維化的差異性要比表面上看起來小得多。肺纖維化的起源與癌癥的起源有著相似性。

基于這種相似性，勃林格殷格翰比伯拉赫研究所專業(yè)從事呼吸研究的科學家Birgit Jung和John Park于2005年提出假設，認為有可能使用尼達尼布來治療特發(fā)性肺纖維化。

圖為：IPF患者的肺 

當結締組織細胞（也被稱為成纖維細胞）過度繁殖和生長時，就會發(fā)生纖維化。肺結締組織細胞為什么開始無限制地分裂與擴散，其中的原因仍然是未知的。長期以來，科學家們一直覺得這歸因于炎癥過程。如今，科學家們開始認為該疾病起源于過度的細胞修復與傷口愈合過程。

根據(jù)這一理論，外部影響（包括香煙煙霧與空氣污染、病毒、細菌和吸入性胃酸）會損傷肺上皮細胞、即組成肺泡的薄薄的單層細胞。研究發(fā)現(xiàn)，肺纖維化患者的肺上皮細胞被肺成纖維細胞所取代，擁有良好循環(huán)的薄上皮細胞層漸漸被堅硬的瘢痕組織所取代，最終形成粗糙的蜂巢狀結構。

這些病理變化使肺部變得僵化，無法承擔攝取氧并釋放二氧化碳的重要功能。在這個不斷演化的過程中，PDGF、FGF和VEGF等生長因子發(fā)揮著核心作用。而這正是尼達尼布的用武之地，它能抑制生長因子的過度活動，從而延遲肺部的疤痕化進程。

20世紀90年代末，將尼達尼布用于肺纖維化治療的研究開始了。當弗蘭克·希爾伯格在維也納開展腫瘤學研究的同時，Birgit Jung和John Park也在研究治療肺部疾病的新概念，包括用于治療肺纖維化的方法。當時，肺纖維化對勃林格殷格翰來說是一種全新的疾病。

這兩位科學家開發(fā)了他們自己的肺纖維化模型，并且用這種模型來測試活性成分尼達尼布，結果發(fā)現(xiàn)，它真的非常有效。

特發(fā)性肺纖維化在10萬人中，僅會出現(xiàn)5到24例，是極為罕見的疾病。針對罕見病進行研究，這無疑是一個“勇敢的決定”。如今，尼達尼布已成為勃林格殷格翰公司首個用于治療罕見病的藥物。肺纖維化的創(chuàng)新治療方案被美國食品藥品管理局（FDA）認定為“突破性療法”，從而使其進入快速審批通道。