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范威，吳新紅 湖北省腫瘤醫(yī)院 乳腺癌的新輔助化療及新輔助化療后的手術(shù)時(shí)機(jī)一直是研究和爭(zhēng)論的熱點(diǎn)，但就乳腺癌新輔助化療而言，其對(duì)患者預(yù)后影響的認(rèn)識(shí)基本是一致的。幾項(xiàng)大型隨機(jī)臨床研究表明，新輔助化療和輔助化療的患者在無(wú)病生存和總生存方面沒(méi)有顯著差異，其中規(guī)模最大的研究為NSABP-B18和B27研究【1,2】。目前最新公布的中位隨訪時(shí)間16年的研究結(jié)果，進(jìn)一步證實(shí)了上述結(jié)論，但同時(shí)也證實(shí)了新輔助化療組保乳率較術(shù)后輔助化療組的療效有顯著差異，新輔助化療可提高患者保乳手術(shù)率【3】。并且，通過(guò)新輔助化療獲得完全病理緩解的患者在無(wú)病生存和總生存的優(yōu)勢(shì)隨時(shí)間的延長(zhǎng)愈加明顯。 后續(xù)研究者不斷把重點(diǎn)關(guān)注在新輔助化療方案的新的配伍上，如在蒽環(huán)類與紫杉類藥物聯(lián)合應(yīng)用的基礎(chǔ)上增加吉西他濱及卡培他濱，針對(duì)三陰性乳腺癌加入貝伐單抗及鉑類藥物，使用新的藥物劑型的白蛋白紫杉醇，HER2陽(yáng)性乳腺癌加入靶向藥物等。這些方案在特定的人群中，取得了完全病理緩解率的提高，部分研究甚至獲得了無(wú)病生存的延長(zhǎng)。如何理解完全病理緩解率的提高并不改善總體患者的總生存，一種可能的解釋是新輔助化療僅把對(duì)化療敏感的患者挑選了出來(lái)，而這部分患者通過(guò)輔助化療同樣也能獲益。當(dāng)然這與完全病理緩解的定義也有關(guān)系。CTNeoBC分析納入了12項(xiàng)國(guó)際多中心臨床研究的新輔助化療患者，分析了不同完全病理緩解定義的預(yù)后價(jià)值。研究結(jié)果顯示，根據(jù)對(duì)原發(fā)灶和淋巴結(jié)癌成分的不同定義，新輔助化療后患者的完全病理緩解率在13.0%～22.0%。新輔助化療后原發(fā)灶達(dá)到完全病理緩解的患者中，淋巴結(jié)陰性的患者相比淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者具有更好的無(wú)病生存（風(fēng)險(xiǎn)比：0.48，95%置信區(qū)間：0.43～0.54）和總生存（風(fēng)險(xiǎn)比：0.36，95%置信區(qū)間：0.31～0.42）【4】。 通訊作者：吳新紅，369423971@qq.com 原文參見(jiàn)：臨床外科雜志. 2019;27(3):183-186. 一、新輔助化療的療效評(píng)估 這些新輔助化療的方法，為后續(xù)的手術(shù)治療奠定了良好的基礎(chǔ)。而手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇是一個(gè)綜合權(quán)衡的結(jié)果，既要考慮新輔助化療的效果，還要考慮患者能否耐受化療和手術(shù)帶來(lái)的雙重不良反應(yīng)。不同的手術(shù)方式選擇以及手術(shù)醫(yī)師的技術(shù)水平同樣會(huì)給手術(shù)時(shí)機(jī)帶來(lái)影響。從字面意義上分析，手術(shù)時(shí)機(jī)可從兩方面進(jìn)行理解：一方面是在新輔助化療的第幾個(gè)周期進(jìn)行手術(shù)；另一方面是新輔助化療結(jié)束后多長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行手術(shù)。 其中，首要問(wèn)題是對(duì)新輔助化療效果的評(píng)估。接受新輔助化療的患者治療決策基于診斷時(shí)發(fā)現(xiàn)疾病的程度以及新輔助化療后腫瘤殘留的程度。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)乳腺癌診療指南推薦新輔助化療過(guò)程中應(yīng)注意療效評(píng)估，并建議每?jī)芍芷谠u(píng)估1次，包括乳房和腋窩的評(píng)估【5】。 盡管鉬靶對(duì)腫瘤病灶的微小鈣化顯示清晰，但Keune等【6】發(fā)現(xiàn)，鉬靶評(píng)估的新輔助化療后殘留病灶范圍與組織病理學(xué)相關(guān)性低，僅為31.7%，且不能很好評(píng)估化療后纖維化部分。Li等【7】研究表明，鈣化點(diǎn)在新輔助化療前后外觀沒(méi)有改變。臨床實(shí)踐中一般不用鉬靶評(píng)估新輔助化療療效。 彩超由于其經(jīng)濟(jì)便捷等優(yōu)勢(shì)，在臨床上得到廣泛應(yīng)用。Keune等【6】研究證實(shí)，超聲能正確預(yù)測(cè)91.3%患者的殘余腫瘤大小。在超聲檢測(cè)腋窩并發(fā)現(xiàn)可疑陽(yáng)性淋巴結(jié)時(shí)，應(yīng)對(duì)形態(tài)異常淋巴結(jié)進(jìn)行活檢，不僅可以明確臨床分期，而且可以加強(qiáng)后續(xù)觀察。Mayo診所先前一項(xiàng)研究評(píng)估了新輔助化療術(shù)后腋窩影像學(xué)的作用，并描述了治療反應(yīng)的影像學(xué)特征以及影像學(xué)反應(yīng)與手術(shù)病理的相關(guān)性。新輔助化療后意義不明確的非典型病變的敏感性、特異性、陰性預(yù)測(cè)值和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為69.8%、58.1%、56.8%和71.0%【8】。 磁共振成像是評(píng)估新輔助化療反應(yīng)的一種有價(jià)值的工具，近年來(lái)其使用有所增加。盡管有研究顯示，磁共振成像可能過(guò)高或過(guò)低評(píng)估腫瘤大小，進(jìn)而影響手術(shù)方式【9】。但迄今為止的研究表明，它比其他成像方式具有更高的準(zhǔn)確率。Liu等【10】研究表明，磁共振成像評(píng)價(jià)新輔助化療療效的靈敏度、特異性及準(zhǔn)確率分別為90.5%、100和91.3%。另外，使用多參數(shù)成像技術(shù)可以評(píng)估病灶的血流動(dòng)力學(xué)和細(xì)胞學(xué)變化，從而使磁共振成像對(duì)新輔助化療的療效早期評(píng)估成為可能。Yuan等【11】在2010年發(fā)表了一篇Meta分析來(lái)確定磁共振成像預(yù)測(cè)新輔助化療后乳腺癌患者病理完全緩解的能力，其綜合敏感性和特異性分別為63.0%和91.0%。Marinovich等【12】隨后進(jìn)行的薈萃分析顯示，磁共振成像鑒別殘余惡性腫瘤與完全病理緩解的能力在曲線下總面積為0.88。 二、新輔助化療在3～4個(gè)周期后進(jìn)行手術(shù) 在NSABP-B18研究中，751例患者接受術(shù)前多柔比星＋環(huán)磷酰胺方案新輔助化療，742例患者接受術(shù)后多柔比星＋環(huán)磷酰胺方案輔助化療【1】。目前最新公布的數(shù)據(jù)顯示，新輔助化療與輔助化療的無(wú)病生存和總生存比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，輔助化療組的乳房切除率較新輔助化療組高出12.0%，新輔助化療組保乳率較術(shù)后輔助化療組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義【3】。 美國(guó)國(guó)家癌癥研究所Bethesda研究納入了53例患者（新輔助化療26例，術(shù)后輔助化療27例），兩組的無(wú)病生存和總生存比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義【13】。歐洲癌癥研究與治療組織（E0RTC）10902臨床研究結(jié)果也得出了類似的結(jié)論，在該臨床研究中，348例和350例乳腺癌患者分別接受了術(shù)后或是術(shù)前4個(gè)療程氟尿嘧啶、表柔比星、環(huán)磷酰胺的化療。隨訪結(jié)果顯示，輔助化療組的10年總生存率為66%，新輔助化療組為64%，兩組在長(zhǎng)期生存上未顯示明顯差異。此外，輔助化療組和新輔助化療組的術(shù)后10年無(wú)病生存率分別為50%和48%，差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義【14】。 三、延長(zhǎng)化療周期后行手術(shù)治療 NSABP-B27研究共納入2411例患者，隨機(jī)分成3組。A組：多柔比星＋環(huán)磷酰胺方案化療4周期后進(jìn)行手術(shù)；B組：多柔比星＋環(huán)磷酰胺→多西他賽方案化療8周期后進(jìn)行手術(shù)。C組：多柔比星＋環(huán)磷酰胺方案化療4個(gè)周期，手術(shù)后再行4個(gè)周期多西他賽輔助化療。隨訪68.8個(gè)月結(jié)果顯示，與A組相比，B、C兩組的總生存及無(wú)病生存均未見(jiàn)明顯提高，A、B、C三組的總生存分別為81.0%、83.0%和81.0%；無(wú)病生存分別為67.0%、72.0%和70.0%。但與A組相比，B組的無(wú)復(fù)發(fā)生存率顯示優(yōu)勢(shì)（69.0%比74.0%，P=0.03），而C組無(wú)復(fù)發(fā)生存未顯示優(yōu)勢(shì)。將兩個(gè)含多西他賽治療組的數(shù)據(jù)合并分析發(fā)現(xiàn)，含多西他賽方案有增加無(wú)復(fù)發(fā)生存的趨勢(shì)（72.0%和69.0%，P=0.06）。該研究結(jié)果還提示，經(jīng)新輔助化療獲得完全病理緩解的患者，其復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較未經(jīng)新輔助化療患者下降55.0%（無(wú)病生存風(fēng)險(xiǎn)比：0.45，P<0.01），死亡風(fēng)險(xiǎn)下降67%（總生存風(fēng)險(xiǎn)比：0.33，P<0.01）【2】。 ABCSG-14研究對(duì)比了表柔比星＋多西他賽3周期或6周期的乳腺癌新輔助化療療效，表柔比星＋多西他賽×6組比表柔比星＋多西他賽×3組有更高的完全病理緩解（18.6%和7.7%，P=0.0045）、腋窩淋巴結(jié)陰性比例（56.6%和42.8%，P=0.02）以及保乳率提高的趨勢(shì)（75.9%和66.9%，P=0.10）【15】。 歐洲可手術(shù)乳腺癌協(xié)作研究ECTOItaly研究共納入1355例可手術(shù)乳腺癌患者，隨機(jī)分為三組：A組，手術(shù)→多柔比星×4→環(huán)磷酰胺＋甲氨蝶呤＋氟尿嘧啶×4；B組，手術(shù)→多柔比星＋紫杉醇×4→環(huán)磷酰胺＋甲氨蝶呤＋氟尿嘧啶×4；C組，多柔比星＋紫杉醇×4→環(huán)磷酰胺＋甲氨蝶呤＋氟尿嘧啶×4→手術(shù)。結(jié)果顯示，術(shù)前給予紫杉醇、多柔比星、環(huán)磷酰胺＋甲氨蝶呤＋氟尿嘧啶化療與術(shù)后給予相同方案相比，無(wú)復(fù)發(fā)生存無(wú)顯著差異（風(fēng)險(xiǎn)比：1.21，P=0.18）【16】。 因此，雖然在不同周期數(shù)選擇手術(shù)，最終的結(jié)果可能是一致的。但也有研究顯示，延長(zhǎng)新輔助化療周期可能會(huì)提高患者無(wú)病生存。在根據(jù)療效指導(dǎo)新輔助化療的GeparTrio研究中2個(gè)療程多西他賽＋多柔比星＋環(huán)磷酰胺新輔助治療后超聲評(píng)估病灶的變化，根據(jù)是否臨床緩解（完全緩解或者部分緩解）分為兩組，每組中繼續(xù)完成4周期多西他賽＋多柔比星＋環(huán)磷酰胺化療，完全緩解組再給予2周期多西他賽＋多柔比星＋環(huán)磷酰胺化療，部分緩解組更改為4周期長(zhǎng)春瑞濱＋卡培他濱聯(lián)合化療，然后手術(shù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組中更改方案或者增加化療均不改善完全病理緩解率和保乳率，但是長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)多西他賽＋多柔比星＋環(huán)磷酰胺×8的患者無(wú)病生存顯著延長(zhǎng)（風(fēng)險(xiǎn)比：0.78，95%置信區(qū)間：0.62～0.97，P=0.026）【17】。 近期乳腺癌研究者協(xié)作組（EBCTCG）發(fā)表了早期乳腺癌術(shù)前新輔助化療與術(shù)后輔助化療相關(guān)十項(xiàng)隨機(jī)研究長(zhǎng)期結(jié)局的個(gè)體患者數(shù)據(jù)協(xié)作薈萃分析，該研究納入2005年之前開始的10項(xiàng)早期乳腺癌隨機(jī)研究，共納入4756例患者，結(jié)果顯示，在保乳和局部復(fù)發(fā)方面新輔助化療組高于輔助組（64.8%和49.0%，P<0.01；21.4%和15.9%，P<0.01）。但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和乳腺癌相關(guān)死亡方面，兩者無(wú)差異（38.2%和38.0%，P=0.66；34.4%和33.7%，P=0.31）。但該研究所有患者均未接受靶向治療，缺乏具體完整的放療、淋巴結(jié)狀態(tài)、腋窩手術(shù)數(shù)據(jù)【18】。 四、新輔助化療完成后手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇 目前，新輔助化療完成與乳腺手術(shù)之間的時(shí)間間隔尚無(wú)明確的推薦。大型隨機(jī)臨床研究和來(lái)自單個(gè)機(jī)構(gòu)的評(píng)估新輔助化療在乳腺癌中作用的研究報(bào)告并沒(méi)有說(shuō)明從治療到手術(shù)的間隔時(shí)間與患者預(yù)后之間的關(guān)系。最近發(fā)表的一項(xiàng)研究關(guān)注的是初次診斷后手術(shù)的時(shí)間。Bleicher等【19】使用癌癥監(jiān)測(cè)流行病學(xué)最終結(jié)果（SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)和國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)（NCDB）進(jìn)行了兩項(xiàng)獨(dú)立的基于人群的研究。結(jié)果表明，從診斷到手術(shù)的較長(zhǎng)時(shí)間延遲與較低的總體生存率和疾病相關(guān)生存率有關(guān)。該數(shù)據(jù)表明，治療的及時(shí)性（包括手術(shù)開始和全身治療）會(huì)影響患者的預(yù)后。因此可以推斷，新輔助化療治療的患者手術(shù)延遲時(shí)間過(guò)長(zhǎng)可能會(huì)影響患者的預(yù)后，尤其是那些具有高風(fēng)險(xiǎn)腫瘤生物學(xué)的患者和那些沒(méi)有達(dá)到完全病理緩解的患者。 Sanford等【20】最近發(fā)表的一項(xiàng)研究首次評(píng)估了從完成新輔助化療到手術(shù)的時(shí)間間隔與生存結(jié)果之間的關(guān)系。該隊(duì)列研究證實(shí)，新輔助化療后間隔8周以上進(jìn)行手術(shù)的乳腺癌患者5年總生存和5年無(wú)復(fù)發(fā)生存更差。該研究納入1995年6月至2007年4月共1101例接受以蒽環(huán)類藥物或紫杉類藥物為基礎(chǔ)的新輔助化療的Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌患者，其中新輔助化療后間隔4周以下進(jìn)行手術(shù)（手術(shù)時(shí)間<4周）的患者335例（30.4%），手術(shù)時(shí)間4～6周的患者524例（47.6%），手術(shù)時(shí)間>6周的患者242例（22.0%）。平均隨訪94個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，手術(shù)時(shí)間<4周的患者可能更易進(jìn)展或腫瘤變大。手術(shù)時(shí)間<4周、手術(shù)時(shí)間4～6周、手術(shù)時(shí)間>6周的患者5年總生存分別為79%、87%和81%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三組患者的5年無(wú)復(fù)發(fā)生存、5年無(wú)局部復(fù)發(fā)生存無(wú)差異。多變量分析顯示，與手術(shù)時(shí)間<4周的患者相比，手術(shù)時(shí)間4～6周的患者和手術(shù)時(shí)間>6周的患者總生存、無(wú)復(fù)發(fā)生存和無(wú)局部復(fù)發(fā)生存無(wú)差異。敏感性分析指出，與手術(shù)時(shí)間0～8周的患者相比，手術(shù)時(shí)間>8周的患者其總生存和無(wú)復(fù)發(fā)生存更差。該研究結(jié)果提示，雖然手術(shù)時(shí)間>8周的患者總生存可能更差，但手術(shù)時(shí)間<4周、手術(shù)時(shí)間4～6周、手術(shù)時(shí)間>6周的乳腺癌患者其總生存、無(wú)局部復(fù)發(fā)生存和無(wú)復(fù)發(fā)生存無(wú)太大差別。 意大利摩德納大學(xué)醫(yī)院在《歐洲腫瘤外科雜志》發(fā)表了關(guān)于乳腺癌新輔助化療后手術(shù)時(shí)機(jī)對(duì)預(yù)后影響的研究結(jié)果【21】。該研究共納入319例患者，根據(jù)評(píng)估手術(shù)時(shí)間，接受新輔助全身治療的乳腺癌患者隨機(jī)分為兩組：A組≤21天、B組>21天。A組61例，B組258例，中位手術(shù)時(shí)間為34天。根據(jù)手術(shù)時(shí)間和已知的預(yù)后因素評(píng)估和比較總生存和無(wú)復(fù)發(fā)生存。研究并未發(fā)現(xiàn)手術(shù)時(shí)間與臨床分期、核分級(jí)、化療方案、手術(shù)方式之間的關(guān)系。與A組相比，B組的總生存及無(wú)復(fù)發(fā)生存更差，風(fēng)險(xiǎn)比分別為3.1（95%置信區(qū)間：1.1～8.6，P=0.03）和3.1（95%置信區(qū)間：1.3～7.1，P=0.008）。多因素分析進(jìn)一步證實(shí)，手術(shù)時(shí)間是總生存和無(wú)復(fù)發(fā)生存的獨(dú)立預(yù)后因素。即使在達(dá)到完全病理緩解的患者亞群，手術(shù)時(shí)間仍是總生存（P=0.03）和無(wú)復(fù)發(fā)生存（P=0.01）的獨(dú)立預(yù)后因素。該研究認(rèn)為，新輔助全身治療后的手術(shù)時(shí)間會(huì)影響患者的生存預(yù)后，新輔助結(jié)束后的21天內(nèi)接受手術(shù)的患者從之前的治療中獲益最大，這一優(yōu)勢(shì)是一致的，并隨時(shí)間推移而保持。 五、新輔助化療實(shí)施的過(guò)程 對(duì)于新輔助化療的療程，目前還有許多爭(zhēng)議，一部分學(xué)者認(rèn)為新輔助化療需要4～6個(gè)療程，甚至更長(zhǎng)，才能達(dá)到目的。而另一些學(xué)者認(rèn)為，新輔助化療的療程應(yīng)根據(jù)治療的目的設(shè)定，即達(dá)到降期手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)即可停止新輔助化療。對(duì)于這個(gè)問(wèn)題，應(yīng)首先明確乳腺癌治療的目的應(yīng)該是提高生存率和改善生活質(zhì)量。事實(shí)上，對(duì)分級(jí)較好、淋巴結(jié)陰性、雌激素受體陽(yáng)性、孕激素受體陽(yáng)性等低風(fēng)險(xiǎn)患者而言，術(shù)后化療并非必要，而術(shù)前化療更應(yīng)被視為治療的過(guò)度。同時(shí)，對(duì)于化療不敏感的患者，存在著化療后腫瘤進(jìn)展，貽誤手術(shù)時(shí)機(jī)等潛在風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，約10.0%～35.0%的乳腺癌患者對(duì)新輔助化療不敏感，甚至5.0%的患者在新輔助化療中可能出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展【22】。對(duì)于這些患者而言，新輔助化療未能增加療效，反而帶來(lái)化療不良反應(yīng)和其他局部治療的延遲。 其重點(diǎn)就是對(duì)原發(fā)病灶的評(píng)估，若腫瘤在新輔助化療過(guò)程中持續(xù)縮小，新輔助化療可適當(dāng)延長(zhǎng)療程，甚至在手術(shù)前完成全部化療。若一旦腫瘤病變穩(wěn)定，且已滿足手術(shù)需求，就要考慮停止新輔助化療。不必要的延長(zhǎng)療程，可能導(dǎo)致一部分開始對(duì)化療敏感的腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)繼發(fā)耐藥，使本來(lái)已經(jīng)縮小的腫瘤再次長(zhǎng)大，甚至失去手術(shù)機(jī)會(huì)。因此，乳腺癌新輔助化療后手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇更傾向于在既定新輔助化療實(shí)施過(guò)程中，決定行手術(shù)治療的時(shí)間間隔。這與中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)乳腺癌診療指南中的推薦是一致的【23】，即按照療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，治療有效者應(yīng)于術(shù)前按照既定方案及周期完成新輔助化療，并及時(shí)討論進(jìn)行手術(shù)治療的時(shí)機(jī)和合理的手術(shù)治療方式。使用初選新輔助化療方案腫瘤未緩解時(shí)應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療方案和治療周期，仍療效欠佳者應(yīng)考慮手術(shù)治療。 盡管新輔助化療后手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇目前沒(méi)有定論，在決定手術(shù)時(shí)機(jī)時(shí)需要考慮幾個(gè)因素，包括患者手術(shù)方式的選擇、化療方案和給藥劑量、最后一次化療的時(shí)間以及新輔助化療期間注意到的并發(fā)癥。化療期間的并發(fā)癥是延長(zhǎng)手術(shù)間隔的關(guān)鍵因素，這些并發(fā)癥可能包括化療后骨髓抑制，肝腎功能損傷等。此外，若輔助化療方案可能包括HER2靶向治療，如曲妥珠單抗，心臟功能監(jiān)測(cè)是有必要的。若在手術(shù)前發(fā)現(xiàn)患者左心室射血分?jǐn)?shù)從基線下降16.0%或更多，或從基線下降10.0%～15.0%，低于正常下限。在這種情況下，手術(shù)時(shí)間可能需要后延，其目的是為了術(shù)后的恢復(fù)，并降低手術(shù)并發(fā)癥的潛在風(fēng)險(xiǎn)。 參考文獻(xiàn)
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