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作者：玉醬 心血管并發(fā)癥是糖尿病患者面臨的最大威脅之一，涵蓋了455萬(wàn)例2型糖尿?。═2DM）患者的57項(xiàng)流行病學(xué)研究顯示，32%的T2DM患者合并心血管疾病。因此，控制心血管事件是糖尿病治療的重要一環(huán)。各類降糖藥物對(duì)T2DM患者的心血管結(jié)局有怎樣的影響？ 糖尿病相關(guān)心血管并發(fā)癥中最為重要的就是動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ˋSCVD）。英國(guó)一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，T2DM患者合并ASCVD比例占所有心血管疾病的81.7%。 ASCVD包括：
減少ASCVD及相關(guān)死亡的正解是什么？ 強(qiáng)化降糖不是答案！ 人們一度認(rèn)為，既然心血管疾病是糖尿病進(jìn)展到一定程度后會(huì)出現(xiàn)的并發(fā)癥，那么強(qiáng)化降糖、長(zhǎng)期保持血糖達(dá)標(biāo)，似乎是個(gè)合理選擇。 然而，納入U(xiǎn)KPDS/ADVANCE/ACCORD/VADT4項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析中，非但未發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化降糖對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)的降低，反而觀察到低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加，從而增高了死亡率。因此，國(guó)內(nèi)外指南均不再?gòu)?qiáng)調(diào)將糖化血紅蛋白（HbA1c）降到7%以下的嚴(yán)格控糖，而是建議控糖目標(biāo)因人而異。 二甲雙胍心血管獲益作用存疑 二甲雙胍因降糖效果明確、不增加低血糖、不增加體重，一直是T2DM一線治療藥物。這種傳統(tǒng)老藥是否能減少心血管事件呢？1998年發(fā)表于《柳葉刀》的經(jīng)典研究UKPDS發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可降低T2DM患者的心血管事件，但該患者人群僅由少數(shù)肥胖患者組成（n=342），證據(jù)說服力不強(qiáng)。 2006年發(fā)表于《新英格蘭雜志》的ADOPT研究入選患者數(shù)是UKPDS研究的2倍（n=818），結(jié)果顯示二甲雙胍組發(fā)生心血管事件不少于格列本脲組，組間差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 看來，神藥也不是萬(wàn)能的…… 降糖新藥似乎大有作為！ 既然二甲雙胍不能減少心血管事件，研究者開始將目光投向別處。二肽基肽酶4抑制劑（DPP-4i）是一類近年來表現(xiàn)亮眼的降糖新藥，一組包括了沙格列汀、阿格列汀、西格列汀和利格列汀4種DPP-4i的研究不負(fù)眾望，得出中性結(jié)果，發(fā)現(xiàn)這類藥物不增加體重、不引起低血糖，也不增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。 EMPA-REG研究觀察了鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）類藥物恩格列凈是否具備心血管安全性，主要終點(diǎn)為主要心血管不良事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中）。研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈治療組的MACE顯著下降（HR 0.86, 95% CI 0.74~0.99, P=0.0482 ），特別是能顯著減少心血管死亡（CVD）（HR 0.62, 95% CI 0.49~0.77, P＜0.0001）。 目前，SGLT2i類藥物的三虎將——恩格列凈、卡格列凈和達(dá)格列凈已完成了相應(yīng)的大型心血管結(jié)局試驗(yàn)（CVOT），MACE結(jié)果均呈優(yōu)效性或非劣效性。這類藥物不但能夠減少CVD及心衰（HF）住院，還對(duì)慢性腎病（CKD）患者較為友好。具體結(jié)果見表1： 表1 3種SGLT2i CVOT總覽 胰升糖素樣肽1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）被認(rèn)為是另一類具備心血管保護(hù)作用的新藥。觀察利拉魯肽的LEADER研究入組9340名患者，其中81%已有心血管疾病。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可顯著降低MACE風(fēng)險(xiǎn)達(dá)13%（HR=0.87, 95% CI 0.78~0.97 非劣效檢驗(yàn)P＜0.001）。 此外，還有針對(duì)艾塞那肽周制劑的EXSCEL研究顯示其不增加心血管事件；針對(duì)索馬魯肽的SUSTAIN 6研究顯示其可顯著減少主要心血管不良事件26%；針對(duì)度拉糖肽周制劑的REWIND研究（結(jié)果剛剛于美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)2019年年會(huì)公布）發(fā)現(xiàn)，其可降低MACE，但心血管死亡無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 整體來看，GLP-1RA和SGLT2i兩類藥物均具備較好的心血管安全性。 表2為3類降糖新藥的心血管獲益一覽： 表2 有心血管獲益的新型降糖藥 基于各大研究結(jié)果，2018ADA/EASD（歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)）共識(shí)指出，二甲雙胍單藥治療+生活方式干預(yù)不達(dá)標(biāo)的T2DM患者，應(yīng)根據(jù)患者不同需求進(jìn)行聯(lián)合治療方案的選擇（圖1）。 圖1 共識(shí)推薦的聯(lián)合治療方案選擇流程圖 除了降糖，T2DM治療目標(biāo)還應(yīng)包括降低心血管并發(fā)癥及死亡風(fēng)險(xiǎn)； 已完成的研究證實(shí)了SGLT2i、GLP-1RA用于T2DM合并ASCVD患者的安全性和心血管獲益，故指南在抗高血糖治療流程中新增ASCVD評(píng)估，推薦應(yīng)用以降低患者主要心血管事件和/或心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)； 我國(guó)《2型糖尿病合并ASCVD患者降糖藥物應(yīng)用專家共識(shí)》建議，采用聯(lián)合降糖時(shí)，應(yīng)優(yōu)先選擇具有明確心血管獲益證據(jù)的降糖藥物。
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