【原】首個(gè)特發(fā)性肺纖維化突破性治療藥物：尼達(dá)尼布

印塔健康 2020-12-23

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笑對(duì)人生照亮黑暗

2014年10月15日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)尼達(dá)尼布治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者；2017年9月，尼達(dá)尼布在中國(guó)上市。

商品名：OFEV（維加特）

通用名：nintedanib（尼達(dá)尼布）

靶點(diǎn)：PDGFRα/β、FGFR1-3、VEGFR1-3

廠家：勃林格殷格翰

規(guī)格：150mg*30、100mg*30

美國(guó)獲批：2014年10月

中國(guó)獲批：2017年9月

獲批適應(yīng)癥：特發(fā)性肺纖維化（IPF）

推薦劑量：每次150mg，每日兩次，隨餐服用；輕度肝損傷患者(Child Pugh A)：每次100mg，每日兩次，隨餐服用

價(jià)格：150mg*30，約11200元；100mg*30，約8211元

尼達(dá)尼布是小分子酪氨酸激酶抑制劑，能抑制多種受體酪氨酸激酶(RTKs)和非受體酪氨酸激酶(nRTKs)。

尼達(dá)尼布通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR) 1-3、血小板生長(zhǎng)因子受體(PDGFR) α/β、血管表皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR) 1-3等受體酪氨酸激酶，阻斷對(duì)成纖維細(xì)胞的增殖、遷徙和轉(zhuǎn)換起關(guān)鍵作用的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制特發(fā)性肺纖維化的病變。

臨床數(shù)據(jù)

對(duì)1231例IPF患者進(jìn)行了為期52周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，分別為Ⅰ期(Study 1)和Ⅱ期(Study 2和Study 3)研究。

患者按照3:2的比例(Study 1為1:1)隨機(jī)分組，分別接受尼達(dá)尼布（每次150 mg，每日兩次）或安慰劑治療，共52周。Study 1還包括其他未進(jìn)一步討論的治療組(每天一次，每次50mg或每天兩次，每次50mg或每天兩次，每次100mg)。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是用力肺活量（FVC）的年下降率。

用力肺活量（forced vital capacity, FVC）是指盡力最大吸氣后，盡力盡快呼氣所能呼出的最大氣量，該指標(biāo)是指將測(cè)定肺活量的氣體用最快速呼出的能力。

第一次IPF急性加重的時(shí)間是Study 2和Study 3中的一個(gè)關(guān)鍵次要終點(diǎn)，也是Study 1中的一個(gè)次要終點(diǎn)。

IPF急性加重被定義為30天內(nèi)不明原因的呼吸困難加重，胸部X線顯示新的彌漫性肺浸潤(rùn)，和/或新的高分辨率CT實(shí)質(zhì)異常，無(wú)氣胸或胸腔積液。

大部分患者為白種人(60%)或亞洲人(30%)，男性(79%)。患者的平均年齡為67歲。

根據(jù)隨機(jī)系數(shù)回歸模型，經(jīng)性別、身高和年齡調(diào)整，與接受安慰劑治療的患者相比，接受尼達(dá)尼布治療的患者的FVC年下降率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

試驗(yàn)結(jié)果表明，52周試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，Study 1的兩組患者（尼達(dá)尼布 VS 安慰劑）FVC 年下降率（mL/年）為-60 VS -191；

Study 2的兩組患者（尼達(dá)尼布 VS 安慰劑）FVC 年下降率（mL/年）為-115 VS -240；

Study 3的兩組患者（尼達(dá)尼布 VS 安慰劑）FVC 年下降率（mL/年）為-114 VS -207。

在Study 1和Study 3中，接受尼達(dá)尼布治療的患者在52周內(nèi)首次IPF急性加重的風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組顯著降低，在Study 2中，治療組間無(wú)差異。

Study 2和Study 3對(duì)尼達(dá)尼布與安慰劑的存活率進(jìn)行了評(píng)估，作為支持主要終點(diǎn)(FVC)的探索性分析。在研究期間和有效的隨訪期內(nèi)，對(duì)全因死亡率進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果表明，所有患者的全因死亡率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。