《British  Journal of  Neurosurgery》雜志 2018年6月刊載[32(3):305-311]英國a James Cook University Hospital的Dalton A , Dobson G , Prasad M , Mukerji N 撰寫的綜述《新生腦動靜脈畸形及其形成的理論綜述。De novo intracerebral arteriovenous malformations and a review of the theories of their formation.》(doi: 10.1080/02688697.2018.1478060).

動靜脈畸形(AVM)在醫(yī)學文獻中仍常被描述為先天性病變，盡管幾乎沒有證據(jù)表明其先天性。不斷增加的新生AVMs的病例報告增加了這一概念的分量，即它們是動態(tài)的病變，可以在出生后（postnatally）形成。計劃對所有報道的新生AVM形成的病例進行全面回顧，并對與AVM發(fā)病機制相關的文章進行綜述，通過總結目前AVM發(fā)病機制的研究進展，對AVM研究和治療的未來意義提供見解。

通過檢索MEDLINE發(fā)現(xiàn)29例新生AVM形成的先前的MRI影像，其中9例有先前的數(shù)字減影血管造影。通過對AVM胚胎學、出生后血管生成、AVM綜合征形式以及人和動物模型中的AVM分子生物學和遺傳學在研究，對AVM的發(fā)病機制進行討論。

很少有證據(jù)表明胚胎起源通過血管生成異常調(diào)節(jié)(dysregulated vasculogenesis)，而有大量的證據(jù)支持在兒童期甚至成人期有血管生成異常調(diào)節(jié)。轉(zhuǎn)化意義包括通過生物標志物進行風險分層預測出血，以及新治療方法抑制AVM增殖和啟動逆轉(zhuǎn)。

引言

動靜脈畸形(AVMs)是一種血管異常，可以發(fā)生在身體的任何地方。它們是由供血動脈與擴張的引流靜脈直接相連所形成，引起血管聚集（vascular mass）或'畸形血管巢（ nidus ）'而不是有結構的毛細血管網(wǎng)。腦AVMs的患病率約為每年18/10萬，并可能以不同方式呈現(xiàn)，如顱內(nèi)出血、癲癇或頭痛。

在醫(yī)學文獻中，AVMs仍然通常被描述為先天性病變。但是，它們可以自發(fā)地增大，在某些情況下，復原(regress)也是確定無疑的。它們在某種程度上是動態(tài)的，這似乎是不證自明的:在成年人生命中多數(shù)會出現(xiàn)癥狀，由于生長或結構改變，意味著“寂靜階段(silent phase)”的結束。前一段時間，關于AVMs屬于獲得性病變的另類觀點已經(jīng)發(fā)表，最近提出了一個分類將病變分組為“原發(fā)性（primary）”(先天性[congenital]AVMs)、“綜合征性（sundromic）”(例如與遺傳性出血性毛細血管擴張相關)和“繼發(fā)性”(起源于對大腦的血管損傷)。

現(xiàn)在有一致的報告，AVMs屬于獲得性“新生”（acquired ‘de novo ’），最常見于兒童，以對大腦的某種損害為特點。我們現(xiàn)在提供一個對相關發(fā)表的病例及基于動物和人類的研究的AVM形成理論的綜述。

新生AVM

不斷增加的新生AVMs報告增加了認為AVMs不僅僅是先天性病變，而且可以在出生后形成的論據(jù)的分量。為重新審視，使用術語“AVM(動靜脈畸形)”、“arteriovenous malformation(動靜脈畸形）”、“de novo(新生）”、和“cerebral(腦部） ”檢索Medline (PubMed 和Ovid)。一些額外的病例通過查閱參考文獻由檢索產(chǎn)生文章。文章報道的病例只有在診斷AVM之前的某個時間點在高分辨率橫斷面成像上為陰性的才能被納入。以前的AVM在被完全根除后新形成AVM的病例以及此類AVM復發(fā)的病例被排除在外。目前的文獻綜述確定了25篇文章以9個新病例為特點，總結在表1。

檢測AVM的MRI敏感度范圍在83-97%之間，而造成假陰性的最大威脅來自破裂對AVMs的分流被壓縮。在英國，就像顱內(nèi)動脈瘤一樣，DSA仍然是研究AVMs的黃金標準。有可能在其中一些報道的病例中存在某種先前存在的隱匿性AVM，只不過是出現(xiàn)了進展。然而，9例患者，在最初的DSA檢查中顯示為陰性，其中有6例沒有相關的聚集性病變（mass lesions），可辨稱是小的預先存在的分流被壓縮所致。同樣有趣的是注意到，事實上，在所有的病例中，大腦都曾受到過某種程度的損傷，包括血管問題(16例)，外傷(2例)和放射治療(2例)、炎癥情況(2例)、癲癇(5例)和2例孤立的病例分別是神經(jīng)元移行障礙（neuronal migration disorder）和先天性腦積水。

除了越來越多的獲得性AVMs的報告，相對缺乏出生前診斷的報道。除了Galen靜脈的畸形外，在文獻中只有極少數(shù)的病例報道胎兒超聲檢查或磁共振成像（MRI）顯示異常，經(jīng)新生兒數(shù)字減影血管造影證實為軟膜的（pial）動靜脈畸形。1991年，Comstock和Kirk在25000次胎兒超聲掃描發(fā)現(xiàn)1例(5厘米額部AVM)和3例Galen靜脈畸形。在妊娠晚期之前未見畸形。De Cesare報告1例新生兒經(jīng)胎兒超聲診斷為顳部AVM，并經(jīng)新生兒MRI證實。AVM4個月后復原。Auyeung等報道1例經(jīng)超聲掃描(USS)發(fā)現(xiàn)在大腦外側裂區(qū)域（the Sylvian region）存在蛛網(wǎng)膜囊腫，新生兒影像學顯示為伴有大的靜脈動脈瘤樣擴張（venous pouch）的AVM。Eguchi等報道一個類似的病例，胎兒MRI產(chǎn)前診斷為在大的囊腫內(nèi)的顱內(nèi)出血（ICH），隨后新生兒DSA顯示為I級AVM出血。他們推斷是在妊娠晚期的出血。

AVM的發(fā)病機理

胚胎學的起源

傳統(tǒng)意義上，AVMs被感覺是在妊娠早期發(fā)生的，在這之后，動脈和靜脈解剖的成熟形成在大部分已經(jīng)完成。一些作者運用對在胚胎學階段動脈和靜脈系統(tǒng)形成的日益詳細的了解，以及對AVMs解剖結構的一些觀察，來支持這種血管生成紊亂的理論。。例如，在胚胎發(fā)生過程中，連接大腦前動脈和第三腦室脈絡膜叢的分支在出生前形成，然后復原。這些吻合的持續(xù)性是罕見的，因此對在第三腦室發(fā)現(xiàn)的AVMs，有些人使用作為出生前發(fā)育的證據(jù)。同樣地，Mullan等觀察到經(jīng)常有大腦中靜脈的缺失或在AVMs患者中其與海綿竇連接。這提示在大腦中淺靜脈發(fā)育前發(fā)生異常分流，因為這個血管只有在大腦外側裂閉合之后才會形成。

這些論點的缺陷已經(jīng)突顯。在大腦前動脈和脈絡膜分支之間的持續(xù)連接并不專屬于AVMs，同樣，也看到AVMs引流入大腦外側裂(sylvian)靜脈和海綿竇。tongyang，引流入海綿竇也意味著出生后自外側裂靜脈連接到海綿竇的出生后的發(fā)育。與Mullan等人的看法相反，最近的一項研究發(fā)現(xiàn)AVM患者與對照組相比，無論是存在大腦中靜脈，或其與海綿竇的連接，均在頻率上無明顯差異。

Mullan等假設，因為出生前的AVMs診斷是如此罕見，而最初的分流可能發(fā)生在妊娠初期，（到AVM成為放射影像學上可見和/或出現(xiàn)臨床表現(xiàn)的時間點上）增大的過程繼續(xù)在較晚發(fā)育，或甚至在出生后發(fā)育。這也解釋所觀察到可能是在血管生成過程中成熟的解剖異常專屬動脈供血血管，以及功能性或“旁路(en passant)”(仍然保留解剖路線[antomical course])供血動脈，在大腦的發(fā)育中被招募且已適當?shù)貏用}化。

Mullan和他的同事們推測大腦靜脈畸形(CVMs)和AVMs均是以相同的方式形成的:在大腦的特定部位皮層靜脈引流的發(fā)育中，有靜脈內(nèi)血栓形成，或缺如(loss of),將靜脈血改入更深的靜脈，在腦白質(zhì)發(fā)育中合并形成“靜脈星（venous stas）”。靜脈星引流入鄰近的可能有來自淺表的或深靜脈引流的靜脈通路，并增大以彌補失敗區(qū)-這將是靜脈畸形。他們假設AVMs形成的原因是靜脈星血栓形成的結果或引流通路隨后形成瘺，因此，該區(qū)域招募動脈供血。他們發(fā)表了4例以AVM為特征的混合性大腦靜脈畸形（CVM）作為“過渡性病變”的病例，顯示從一個到另一個的“進展”。

Lasjaunias等發(fā)表了他們的觀點，認為AVMs不是先天的病變，而是在出生后兒童時期形成的，同時血管樹也進行重構以應對局部代謝需求的改變。在這一過程中，AVMs作為細胞增殖和凋亡周期畸變的結果。Lasjaunias等從有廣泛的AVM和靜脈擴張的遺傳性出血性毛細血管擴張癥(HHT)的一系列研究的患者中推斷，一歲后形成的動靜脈分流與高輸出性心力衰竭沒有關聯(lián)。換句話說，它們已經(jīng)在液體靜脈系統(tǒng)（the hydrovenous system）成熟后形成。。

出生后血管生成的能力

AVMs(至少在某種程度上)是動態(tài)的，這不是問題。關于在所有方式的治療后，即使經(jīng)血管造影證實治療成功，有關于AVM增大、復原和復發(fā)的大量報道。此外，還有充分的的遺傳學和生物學證據(jù)表明，出生后的血管保持血管生成的能力。手術切除的人類AVM組織，當移植到老鼠的角膜上時，會繼續(xù)生長，提示特別是AVM血管，可以出現(xiàn)加速增殖。

血管生成(angiogenesis)是指從原有的血管中生長出新的血管，與由通常在胚胎期祖細胞發(fā)育而來的血管發(fā)生(vasculogenesis)不同。血管生成包括內(nèi)皮細胞增殖和移行（migration），部分由血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和其他乏氧誘導生長因子1α(HIF-1a)介導。接著是血管周細胞分化為平滑肌細胞形成的穩(wěn)定，介導因素包括內(nèi)皮血小板源性生長因子-sz及其轉(zhuǎn)化生長因子-sz1，然后抑制毛細血管的進一步出現(xiàn)（capillary sprouting），由血管生成素-1（angiopoetin-1）、金屬蛋白酶（metalloproteinases）和ephtin-B2介導。成年期血管生成減弱（Angiogenesis subsides），血管顯得靜止（blood vessels become quiescent），然而，它可以在對生理性刺激(如剪應力、激素、感覺強化[sensory enrichment]和乏氧)和病理性刺激(創(chuàng)傷，卒中，腫瘤)的反應中重新活化。尤其是與損害相關的炎癥反應，似乎在內(nèi)皮細胞重新活化（reactivating the endothelium）和誘導血管發(fā)生(inducing vessel sprouting）中發(fā)揮了作用

通過對小鼠視網(wǎng)膜血管生成的分析，闡明了進一步的過程。在這個模型中，內(nèi)皮細胞專門分化為尖端細胞(tip cells)，鄰近的星形膠質(zhì)細胞對組織缺氧作出反應，在VEGF釋放空間濃度梯度后，延伸和拉長出現(xiàn)絲狀偽足。其他內(nèi)皮細胞分化成柄細胞（stalk cell），跟隨圍圓周生長，形成蜂窩狀的管狀叢（plex of tubes）。重塑之后,發(fā)生在血管的修剪（pruning of vesels）和血管的二次發(fā)芽(secondary spouting of vesseld)和血管的二次分化中（secondary differention of vessels)直到動脈系統(tǒng)、毛細血管和靜脈系統(tǒng)有了結果。