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作者 南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院 熊強(qiáng)  病例詳情 病史介紹  患者，男性，53歲。2017年11月無(wú)明顯誘因反復(fù)出現(xiàn)刺激性咳嗽，咳痰（白色稀薄痰，不含血絲），12月26日外院行肺部CT示：右肺上葉結(jié)節(jié)10x17 mm，肺癌不能排外。未給予特殊治療。 各項(xiàng)檢查及診斷 病理檢測(cè)結(jié)果 2017年12月27日就診我院，進(jìn)行肺穿刺活檢。病理顯示：肺中分化鱗狀細(xì)胞癌；免疫組化顯示：癌細(xì)胞P40（ ）、PD-L1（ ）、TTF-1（-）、ALK-D5F3（ ）、Ki-67約50%（ ）。 手術(shù)治療 2018年1月5日在全麻下進(jìn)行”胸腔鏡下肺癌根治術(shù) 胸腔閉式引流”，術(shù)后病理：（右上肺）中分化鱗狀細(xì)胞癌，支氣管切緣未見癌累及，送檢淋巴結(jié)均未見癌轉(zhuǎn)移。免疫組化：癌細(xì)胞CK5/6( )、P63( )、P40( )、TTF-1(-)、NapsinA(-)、CK-7(-)、Ki-67約30%( )。診斷為“肺鱗狀細(xì)胞癌（右上肺）”。 患者癥狀好轉(zhuǎn)后出院，術(shù)后未予后續(xù)治療。 出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移 2019年1月2日于我院復(fù)查，胸部CT示：右肺術(shù)后改變，較2018年8月13日胸部CT，左肺上葉尖后段新增一結(jié)節(jié)，考慮肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)。 2019年1月3日就診于我科，顱腦磁共振示：腦白質(zhì)疏松、雙側(cè)大腦半球白質(zhì)內(nèi)多發(fā)缺血灶，較2017年12-30日片比較變化不明顯。上腹部CT平掃 增強(qiáng)：左側(cè)胸腔積氣、積液，并左肺下葉膨脹不全。全身骨骼未見明顯轉(zhuǎn)移性病變。PET-CT示：左側(cè)高攝取腫物伴左肺門高攝取腫物，考慮腫瘤轉(zhuǎn)移。 2019年1月4日肺活檢病理示：肺鱗狀細(xì)胞癌。 分期：腫瘤分期(按照TNM分期標(biāo)準(zhǔn))：rT4N2M0，IIIb期。 診斷：1、左肺轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌；2、左肺門淋巴結(jié)繼發(fā)惡性腫瘤；3、右肺上葉鱗狀細(xì)胞癌；4、右肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)。 治療過程 一線治療 2019年1月起，給予吉西他濱聯(lián)合順鉑方案化療2周期，疾病進(jìn)展。 二線治療 2019年3月起，給予單藥納武利尤單抗（3 mg/kg，2周一次）二線方案治療。 2周期納武利尤單抗治療后2周復(fù)查CT，患者肺結(jié)節(jié)增大，判斷出現(xiàn)假性進(jìn)展，繼續(xù)給予納武利尤單抗免疫治療。治療4周期后，患者肺結(jié)節(jié)明顯縮小，6周期后肺結(jié)節(jié)持續(xù)顯著縮小。治療期間未出現(xiàn)任何副作用。 隨訪至2019年7月，患者療效評(píng)價(jià)仍為部分緩解（PR），繼續(xù)行納武利尤單抗免疫治療中。  免疫治療開始前（左）與納武利尤單抗治療2周期后（右）胸部CT影像學(xué)圖像  納武利尤單抗治療4周期后（左）與治療6周期后（右）胸部CT影像學(xué)圖像 治療感悟與討論要點(diǎn) 療效發(fā)揮持久、有力緩解癥狀，免疫治療為晚期NSCLC提供有力的治療“武器” 循證研究與指南推薦，共同夯實(shí)納武利尤單抗在肺鱗癌二線治療中的地位 當(dāng)前，在美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）和中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）指南當(dāng)中，均推薦納武利尤單抗用于治療化療治療后進(jìn)展或不耐受的肺鱗癌患者。 這樣的指南推薦主要基于已經(jīng)報(bào)道的多項(xiàng)循證研究結(jié)果。其中，CheckMate 017研究結(jié)果證實(shí)，納武利尤單抗用于肺鱗癌患者二線治療能夠顯著延長(zhǎng)患者總生存期（OS），為患者降低死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)41%?；谠擁?xiàng)研究，納武利尤單抗被批準(zhǔn)用于治療在經(jīng)鉑為基礎(chǔ)化療期間或化療后發(fā)生疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC，成為首個(gè)在肺癌領(lǐng)域顯示生存療效的PD-1抑制劑。 隨后多項(xiàng)研究顯示，無(wú)論P(yáng)D-L1陰性還是陽(yáng)性的患者均有機(jī)會(huì)從納武利尤單抗治療中獲得生存獲益。針對(duì)中國(guó)患者開展的CheckMate 078研究同樣證實(shí)，納武利尤單抗較多西他賽有顯著的OS獲益。 通過以上的循證數(shù)據(jù)與指南共識(shí)的推薦，本例患者在一線含鉑雙藥化療治療進(jìn)展后，給予納武利尤單抗進(jìn)行二線治療。 重視免疫治療獨(dú)特的反應(yīng)模式：假性進(jìn)展 相對(duì)于RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定的“常規(guī)”治療反應(yīng)而言，假性進(jìn)展和延遲反應(yīng)又稱非常規(guī)反應(yīng)。應(yīng)用免疫治療后觀察到的應(yīng)答模式與細(xì)胞毒性藥物有所不同，既往在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中報(bào)道的腫瘤初始生長(zhǎng)后出現(xiàn)腫瘤退縮（“偽增殖”），這種現(xiàn)象的根本機(jī)制是腫瘤持續(xù)生長(zhǎng)直至出現(xiàn)足夠的免疫應(yīng)答或短暫的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。在應(yīng)用納武利尤單抗治療的黑色素瘤病例中，報(bào)道過”非常規(guī)反應(yīng)模式”。 當(dāng)前，為使PD-1抗體受益最大化，當(dāng)PD-1抗體治療后經(jīng)過RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定為“疾病進(jìn)展”時(shí)，如果沒有出現(xiàn)體力狀態(tài)顯著降低、臨床癥狀明顯加重、靶病灶迅速增大、舊病灶進(jìn)展合并出現(xiàn)新病灶、新發(fā)腦肝骨轉(zhuǎn)移等“真性進(jìn)展”的情況下，患者可以選擇的治療策略包括：判定PD-1抗體治療無(wú)效，轉(zhuǎn)為其他治療方案；繼續(xù)PD-1抗體治療（TBP）；聯(lián)合免疫治療；換用另一種PD-1抗體。目前，僅個(gè)案報(bào)道一種PD-1抗體無(wú)效后換用另一種PD-1抗體有效。 因此，本例患者接受納武利尤單抗治療2周期后，出現(xiàn)了肺結(jié)節(jié)增大，疾病假性進(jìn)展，但繼續(xù)使用納武利尤單抗治療，使患者后續(xù)獲得了良好的腫瘤緩解，不良反應(yīng)可耐受，截止到隨訪，患者已經(jīng)用藥4月余，并且持續(xù)有效。 但因目前仍缺乏有效手段預(yù)測(cè)出現(xiàn)非常規(guī)反應(yīng)的可能性，為此在免疫治療過程中應(yīng)注意鑒別假性進(jìn)展，同時(shí)不斷探討免疫治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如何更加合理，臨床專家也在努力制定免疫相關(guān)反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。此外，假性進(jìn)展與患者預(yù)后預(yù)測(cè)的相關(guān)性也有待繼續(xù)探索?？傊瑑?yōu)化免疫治療藥物應(yīng)用應(yīng)謹(jǐn)慎實(shí)踐、不斷探索，為NSCLC患者帶來(lái)更好的生存獲益！ 責(zé)任編輯丨中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 劉芊 |
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