推薦閱讀（點擊標(biāo)題即可查看）：痛風(fēng)是男性關(guān)節(jié)炎最常見的發(fā)病原因且高度遺傳，它為何如此難治？ 高尿酸血癥是指由于嘌呤代謝紊亂和尿酸代謝障礙導(dǎo)致的血尿酸水平升高。男性血尿酸濃度＞417 μmol/L（7.0 mg/dl），女性血尿酸濃度＞ 357 μmol/L（6.0 mg/dl）稱為高尿酸血癥。隨著人們生活水平的不斷提高，高尿酸血癥的發(fā)病率有逐年升高的趨勢。20 世紀(jì) 80 ～ 90年代我國部分地區(qū)高尿酸血癥的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，10年間我國高尿酸血癥的患病率增加近10倍。大多數(shù)高尿酸血癥患者為無癥狀高尿酸血癥，所以該病長期被忽視。但國內(nèi)外大量流行病學(xué)和臨床研究顯示，高尿酸血癥與高血壓、冠心病、動脈粥樣硬化、心力衰竭和心肌梗死以及腦卒中等眾多心血管疾病密切相關(guān)，甚至是上述疾病獨立的危險因素[1]。 長時間或嚴(yán)重的高尿酸血癥可能會造成不同程度的腎臟損害。高尿酸血癥和（或）高尿酸尿癥均可使尿酸在腎組織沉積，導(dǎo)致腎損害，稱為尿酸性腎病[2]。高尿酸血癥對腎臟的危害可以表現(xiàn)為以下臨床類型。 1 急性尿酸腎病1.1 臨床表現(xiàn) 由血中尿酸的過度產(chǎn)生和（或）過度分泌引起，常表現(xiàn)為血和尿中的尿酸水平都升高，多見于淋巴細(xì)胞增殖性腫瘤，如急性淋巴細(xì)胞白血病及淋巴瘤等，尤其是腫瘤負(fù)荷較重或放化療后，也可見于一些實體瘤，偶爾在癲癇持續(xù)狀態(tài)的患者中發(fā)生。比較少見的情況是次黃嘌呤 - 鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶缺乏癥（Lesch-Nyhan 綜合征）及嚴(yán)重的近端腎小管重吸收障礙所致的高尿酸尿癥（如范柯尼綜合征），表現(xiàn)為突發(fā)少尿或無尿，血肌酐及尿素氮水平迅速升高，早期可有肉眼血尿及尿酸結(jié)石排出史，少數(shù)情況下，當(dāng)結(jié)石造成腎盂或尿路梗阻時可有明顯的腰痛或腹痛癥狀。發(fā)生急性腎損傷且至少合并上述癥狀之一時，需要考慮急性尿酸腎病的診斷，此時血尿酸水平往往＞ 893 μmol/L（15 mg/dl），而大多數(shù)其他原因所致的急性腎損傷患者血尿酸水平往往＜ 714 μmol/L（12 mg/dl）。值得注意的是，由于容量不足等腎前性因素導(dǎo)致急性腎損傷時，近端腎小管對尿酸的重吸收增加，也會造成血尿酸水平＞ 15 mg/dl。尿檢可見大量尿酸結(jié)晶，另外，尿酸 / 尿肌酐＞ 1.0有利于該病的診斷。而在大多數(shù)其他原因所致急性腎損傷時，尿酸 / 尿肌酐往往＜0.75。 1.2 發(fā)病機(jī)制 發(fā)生急性腎損傷的原因是腎小管中尿酸水平急劇升高，尿酸結(jié)晶堵塞集合管，亦有學(xué)者認(rèn)為結(jié)晶壓迫遠(yuǎn)端腎血管，使出球動脈和腎小管旁毛細(xì)血管壓力升高也是導(dǎo)致發(fā)病的重要原因。腫瘤細(xì)胞短時間內(nèi)大量壞死，可致細(xì)胞內(nèi)尿酸鹽突然大量釋放。大多數(shù)動物體內(nèi)存在尿酸鹽氧化酶，可以將尿酸迅速轉(zhuǎn)化為溶解度較高的尿囊素。但人類及一些靈長類動物體內(nèi)缺乏這種酶，所以在他們體內(nèi)，只能以溶解度較低的尿酸及其代謝產(chǎn)物腺嘌呤及鳥嘌呤的形式存在。高尿酸血癥造成的急性腎臟損傷主要通過晶體依賴性及晶體非依賴性機(jī)制進(jìn)行，以前者為主。高尿酸血癥導(dǎo)致血液中pH的變化，使可溶性較低的尿酸鹽產(chǎn)生增多，造成腎小管中尿酸晶體急劇增加。急性高尿酸血癥時，腎小管周圍的毛細(xì)血管內(nèi)壓力成倍增加，而血管內(nèi)阻力可增加3 倍，說明急性尿酸腎病不僅與腎小管中尿酸晶體的阻塞有關(guān)，還與腎臟血管的血流動力學(xué)變化有關(guān)。 1.3 預(yù)防及治療 對于急性尿酸腎病要采取以預(yù)防為主的應(yīng)對策略。對于惡性程度高的淋巴瘤及部分白血病患者，要在急劇的高尿酸發(fā)生前給予充分的水化及別嘌呤醇口服，預(yù)防急性尿酸腎病的發(fā)生。重組的尿酸氧化酶可以將尿酸轉(zhuǎn)化為溶解度較高的產(chǎn)物，也可作為急性尿酸腎病的預(yù)防用藥之一。一旦發(fā)生急性尿酸腎病，需大量輸液水化，并給予袢利尿劑沖刷阻塞的腎小管，同時聯(lián)用別嘌呤醇減少尿酸的進(jìn)一步產(chǎn)生。在急性腎損傷初期使用碳酸氫鈉可能獲益較少，因為此階段多數(shù)患者少尿或無尿，故使用碳酸氫鈉對提高尿 pH 作用甚微。部分對利尿劑反應(yīng)欠佳的患者，必要時可采取血液透析或腹膜透析，快速有效地清除循環(huán)中過量的尿酸。如能得到及時有效的治療，急性尿酸腎病預(yù)后良好 [3]。 2 慢性尿酸腎病2.1 臨床表現(xiàn) 慢性尿酸腎病是長期高尿酸血癥未得到有效控制的結(jié)果。近年來，隨著人們對高尿酸血癥的重視程度越來越高，該病的發(fā)病率已有所下降。由于長期的高尿酸血癥，尿酸結(jié)晶沉積于腎間質(zhì)，引起慢性間質(zhì)性腎炎，嚴(yán)重者可發(fā)生腎間質(zhì)纖維化?；颊呖杀憩F(xiàn)為輕微腰痛、水腫和高血壓等癥狀；尿液呈酸性，伴輕至中度蛋白尿，部分伴膿尿或菌尿，有結(jié)石者常有血尿；早期尿濃縮稀釋功能或腎小球濾過率下降，晚期因多數(shù)腎小球受累出現(xiàn)氮質(zhì)血癥甚至尿毒癥。慢性尿酸腎病一般發(fā)展較慢，最終進(jìn)展至終末期腎病約需10～20年。 多數(shù)患者有反復(fù)痛風(fēng)發(fā)作史及痛風(fēng)石形成。Iomita等對 97 590例成年男性隨訪5.4年，發(fā)現(xiàn)血尿酸水平＞ 8.5 mg/dl 者發(fā)生終末期腎病的風(fēng)險較血尿酸水平為 5.0～6.4 mg/dl 者增加8倍；而 Iseki等對48177例日本成人隨訪 7 年，根據(jù)性別和基線尿酸值計算終末期腎病的累積發(fā)病率，發(fā)現(xiàn)血尿酸水平男性≥ 7.0 mg/dl，女性≥ 6.0 mg/dl 時終末期腎病的發(fā)病風(fēng)險分別增加 4 倍和 9 倍。一項前瞻性隊列研究顯示，血尿酸水平≥ 8.5 mg/dl 者發(fā)生腎衰竭的概率顯著高于血尿酸水平＜ 8.5 mg/dl 者。高尿酸血癥患者每年估算腎小球濾過率（eGFR）的下降速度也顯著快于血尿酸水平正常者。伴糖尿病和（或）高血壓的高尿酸血癥患者較尿酸正常者每年eGFR 下降程度更多。即使在已經(jīng)進(jìn)入終末期腎病的腹膜透析患者中也發(fā)現(xiàn)血尿酸水平與殘余腎功能（RRF）的下降有密切關(guān)系。對于移植腎而言，高尿酸血癥可通過觸發(fā)氧化應(yīng)激、活化炎性因子的作用導(dǎo)致慢性移植腎腎病，最終造成移植腎功能的衰竭。 2.2 發(fā)病機(jī)制 高尿酸血癥導(dǎo)致慢性尿酸性腎病的機(jī)制，目前認(rèn)為可能是由于尿酸水平的升高造成腎間質(zhì)損傷，激活腎素 - 血管緊張素（RAS）系統(tǒng)，促進(jìn)腎小球入球小動脈管壁平滑肌增殖及其管腔狹窄，導(dǎo)致腎小球及腎小球后循環(huán)缺血。腎間質(zhì)內(nèi)尿酸鹽的沉積可造成局部的炎性反應(yīng)，進(jìn)而繼發(fā)類似于其他部位痛風(fēng)石形成的疾病過程。研究表明，高尿酸血癥與內(nèi)皮損傷有密切關(guān)系。其可能的機(jī)制是高尿酸血癥抑制腎臟一氧化氮的產(chǎn)生，增加內(nèi)皮素 -1 的水平，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、血壓升高、腎小球血管收縮及腎臟缺血，最終導(dǎo)致腎損害。 2.3 預(yù)防及治療 對高尿酸血癥做到早發(fā)現(xiàn)、早治療是預(yù)防其最終進(jìn)展為慢性尿酸腎病的有效措施，可達(dá)到事半功倍的效果。對于已經(jīng)進(jìn)展至慢性腎臟病甚至終末期腎病的患者，除采取降尿酸治療外，還需要啟動腎臟病一體化治療方案，包括降血壓、維持鈣磷平衡、防治貧血等。此時，由于腎功能受損，對于降尿酸藥物的選擇需謹(jǐn)慎，并根據(jù)患者腎功能調(diào)整用藥劑量，必要時開始規(guī)律透析治療 [3,4]。 3 尿酸性腎結(jié)石3.1 臨床表現(xiàn) 在未經(jīng)過有效降尿酸治療的有痛風(fēng)史的高尿酸血癥患者中，腎結(jié)石的發(fā)生率約為20%，比無痛風(fēng)史的患者高數(shù)百倍。大量研究表明，無論是否存在痛風(fēng)，高尿酸血癥患者腎結(jié)石的發(fā)生率均明顯高于尿酸水平正常者。一項納入 51 529例研究對象的隊列研究表明，急性痛風(fēng)發(fā)作時，腎結(jié)石的患病率比既往有痛風(fēng)但并非處于急性發(fā)作期的患者的患病率高 2倍。提示在痛風(fēng)發(fā)作的急性期，由于尿酸水平的急劇升高及短期內(nèi)的大量沉積，可造成短時間內(nèi)形成尿酸結(jié)石。歐洲及北美的研究數(shù)據(jù)表明，尿酸性腎結(jié)石占所有腎結(jié)石的 5% ～ 10%。但在炎熱、氣候干旱的地區(qū)，這一比例可升高至40%。較高的血尿酸水平、持續(xù)性酸性尿及尿量不足是形成尿酸性腎結(jié)石的 3 個主要因素。炎熱、干旱的氣候條件及引起腸液丟失的疾病，如回腸造口術(shù)、結(jié)腸造口術(shù)及腸瘺患者尿量不足及尿 pH 持續(xù)偏低，因此尿酸性腎結(jié)石的發(fā)病率升高。調(diào)查顯示， 血尿酸水平在 416.5 ～ 476 μmol/L、476 ～ 535.5 μmol/L 及＞ 535.5 μmol/L 時，腎結(jié)石的發(fā)生率分別為 12.7%、22% 及 40%。高尿酸尿和高尿酸血癥密切相關(guān)。一些降尿酸藥物（如苯溴馬隆、丙磺舒等）、噻嗪類利尿劑、降壓藥物（血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑）、肥胖及酗酒等可造成高尿酸尿，增加尿酸性腎結(jié)石的發(fā)病率。但目前尚無上述藥物造成急性尿酸腎病的報道。 糖尿病也是尿酸結(jié)石的危險因素之一。研究表明，糖尿病患者尿酸性腎結(jié)石的發(fā)生率顯著高于非糖尿病者。結(jié)石細(xì)小者可無癥狀，僅在尿中見砂狀魚子樣結(jié)石，尿沉渣可見鏡下血尿，其中肉眼血尿者少見。較大者為黃褐色結(jié)石，視大小及結(jié)石形狀可引起尿路梗阻或腎絞痛。高尿酸血癥引起的腎結(jié)石中，80% 左右的結(jié)石完全由尿酸鹽組成，這部分結(jié)石放射線呈陰性表現(xiàn)，其余 20% 大多為草酸鈣或磷酸鈣包裹的尿酸內(nèi)核形成，這部分結(jié)石在 X線下可顯影。 對于有痛風(fēng)或高尿酸病史的患者，如出現(xiàn)腹痛或腰痛癥狀需考慮尿酸性腎結(jié)石，有時腹部 CT 掃描需結(jié)合腎盂造影作出診斷，但對排出的結(jié)石進(jìn)行成分測定是診斷該病的金標(biāo)準(zhǔn)。 3.2 發(fā)病機(jī)制 較高的血尿酸水平和持續(xù)性酸性尿是形成尿酸性腎結(jié)石的基礎(chǔ)。溶解度較高的尿酸鹽與H+ 結(jié)合后形成溶解度較低的尿酸。在不同 pH 環(huán)境中，尿酸的溶解度差別很大。pH＝7 時，尿酸溶解度為200 mg/dl（1.2 mmol/L）；pH＝5 時，尿酸的溶解度驟降為 15 mg/dl（0.09 mmol/L）。對于原發(fā)性痛風(fēng)患者，當(dāng)尿酸排泄水平在正常范圍內(nèi) [男性 800 mg/d （4.8mmol/d），女性 750 mg/d（4.5 mmol/d）] 時，尿酸性腎結(jié)石的發(fā)生率為 10% ～ 20% ；而當(dāng)尿酸排泄水平升高至 1000 mg/d（6 mmol/d）時，尿酸性腎結(jié)石的發(fā)生率可增加至 40%～50%。當(dāng)尿 pH降低時，即使尿酸排泄水平在所謂'正常范圍'內(nèi)，尿中尿酸的濃度也很容易超過其溶解度而形成結(jié)晶沉淀，從而導(dǎo)致尿酸性腎結(jié)石的產(chǎn)生。 3.3 預(yù)防及治療 對于尿酸性腎結(jié)石的治療包括以下 3 個方面： ①水化：維持每日尿量＞ 2 L，以降低尿中尿酸的濃度； ②堿化尿液：可口服碳酸氫鈉，適當(dāng)提高尿 pH ； ③減少尿酸的產(chǎn)生：減少食物中嘌呤的攝入，亦可口服別嘌呤醇以減少尿酸生成。 上述治療方法同時也是預(yù)防尿酸性腎結(jié)石的有效措施。由于水化及堿化尿液可以溶解大部分尿酸結(jié)石，所以實際上很少需要碎石或手術(shù)等外科手段。對于已經(jīng)存在尿酸性腎結(jié)石的患者，不推薦使用苯溴馬隆等促進(jìn)尿酸排泄的藥物進(jìn)行降尿酸治療，以免增加腎小管中尿酸的濃度，進(jìn)一步增加尿酸性腎結(jié)石形成的風(fēng)險 [5]。 總之，近年的研究已充分顯示：血尿酸水平升高是新發(fā)腎臟疾病的獨立性危險因素。證據(jù)表明，即使對于無癥狀的高尿酸血癥患者，降尿酸治療也可以減少腎損害及腎功能減退。低嘌呤飲食、戒酒、應(yīng)用抑制尿酸合成藥物（如別嘌呤醇）、堿化尿液、大量飲水、避免使用引起血尿酸水平增高的藥物（如袢利尿劑等）等可減少或控制高尿酸血癥的腎損害。 2007 年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）關(guān)于痛風(fēng)治療的 12 項建議中指出：降尿酸治療的目標(biāo)是促進(jìn)晶體溶解和防止晶體形成，這就需要使血尿酸水平低于尿酸的飽和點：血尿酸水平＜ 357 μmol/L（6 mg/dl），同時指出，控制高脂血癥、高血壓、高血糖、肥胖和吸煙等相關(guān)危險因素是痛風(fēng)治療的重要策略。檢測血尿酸水平，盡早發(fā)現(xiàn)高尿酸人群，控制高尿酸血癥是防治高尿酸血癥腎病以及腎功能減退的重要措施。 參考文獻(xiàn)（略） |
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