抗體藥行業(yè)是近些年發(fā)展十分迅猛的行業(yè)，已經(jīng)在抗腫瘤領(lǐng)域和自身免疫類領(lǐng)域的治療中占據(jù)重要位置；同時(shí)在抗病毒和細(xì)菌感染，心腦血管，糖尿病以及罕見病治療等領(lǐng)域也發(fā)揮越來越重要的作用，是當(dāng)前生物藥中復(fù)合增長率最高的一類藥物。

在歐美地區(qū)，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，從第一個(gè)于1986年美國FDA批準(zhǔn)上市的治療性抗體抗CD3單抗OKT3（主要用于器官移植時(shí)的抗排斥反應(yīng)）算起，至2018年底，治療罕見病—成人獲得性血栓性血小板減少性紫癜（aTTP）的抗體Cablivi（Caplacizumab-Yhdp）上市，32年內(nèi)上市的分子實(shí)體抗體藥物已高達(dá)88個(gè)，單2018年就有14個(gè)之多。

表1.2018年，中國及歐美地區(qū)上市的分子實(shí)體抗體藥物

抗體藥物的特點(diǎn)

抗體藥物具有特異性、多樣性及制備定向性等特點(diǎn)。特異性主要體現(xiàn)在能特異性結(jié)合相關(guān)抗原、選擇性殺傷腫瘤靶細(xì)胞、在動(dòng)物體內(nèi)靶向性分布、對(duì)特定腫瘤療效更佳、臨床療效確切；多樣性表現(xiàn)為靶抗原多樣性、抗體結(jié)構(gòu)及活性多樣性、免疫偶聯(lián)物與融合蛋白多樣性；此外，抗體藥物的一個(gè)重要特點(diǎn)是可根據(jù)需要制備具有不同治療作用的抗體。

抗體藥物有哪些類型？

首先是多克隆抗體藥，也稱常規(guī)抗體藥物。

1890年Behring和北里柴三郎等發(fā)現(xiàn)可特異性中和外毒素的血清組合白喉抗毒素，研究并建立了血清療法，開創(chuàng)了抗體制藥的先河。但由于多克隆抗體的不均一性導(dǎo)致其在臨床應(yīng)用中受到很大限制。

其次為單克隆抗體藥物，包括治療腫瘤的單抗藥劑、抗腫瘤單抗偶聯(lián)物和治療其他疾病的單抗。

其中，抗腫瘤單抗偶聯(lián)物又可分為化學(xué)（藥物）免疫偶聯(lián)物、放射免疫偶聯(lián)物和免疫毒素等。單抗藥的靶點(diǎn)主要是細(xì)胞表面與疾病相關(guān)的抗原或特定的受體分子。單抗藥也存在不同程度的不良反應(yīng)，如曲妥珠單抗會(huì)引發(fā)過敏性休克、心臟毒性等癥狀。

盡管如此，單抗藥經(jīng)過30多年的科研積累，已成為現(xiàn)在醫(yī)藥領(lǐng)域的主流分支。我們有理由相信，隨著對(duì)單抗藥物的深入研究與突破，其治療領(lǐng)域?qū)?huì)進(jìn)一步擴(kuò)大，不良反應(yīng)也會(huì)逐步被攻克。這里我們不得不提近些年一直作為熱點(diǎn)話題的PD-1/PD-L1抗體藥，作為單抗藥的一款明星產(chǎn)品，其在晚期惡性腫瘤治療中取得了巨大成功。

表2.至2018年底，經(jīng)批準(zhǔn)的PD-1/PD-L1單抗藥物

最后是基因工程抗體藥物，主要分為人源化改造抗體藥物和小分子抗體藥物。

前者包括嵌合抗體、人源化和完全人源化抗體。近年來，人源化及全人抗體發(fā)展迅速，以其低排斥反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)成為抗體藥發(fā)展的主要趨勢(shì)。后者主要為單鏈抗體、雙特異性抗體、納米抗體及人源Fab片段等。這些抗體分子量小、組織穿透力強(qiáng)，便于進(jìn)入病灶的核心部位。

雙特異性抗體藥物研究已逐漸從癌癥治療推廣至免疫疾病、抗感染等其他領(lǐng)域，以期通過多靶點(diǎn)、多通路的抑制提高癌細(xì)胞殺傷效果；納米抗體(Nanobody)藥物開發(fā)是為了改進(jìn)原標(biāo)準(zhǔn)抗體的固有缺陷，如篩選流程復(fù)雜、組織滲透性差、成本高等；Fab片段多用于腫瘤成像診斷，陽性率可達(dá)95%，而F(ab')2抗體片段在放射免疫治療中應(yīng)用廣泛。

基因工程抗體展示了抗體藥物從人-鼠嵌合抗體到全人抗體的技術(shù)變革以及雙特異性抗體和納米抗體等多種類別分子實(shí)體百花齊放的局面。基因工程技術(shù)主要采用原核/真核細(xì)胞和植物等多種表達(dá)方式，可以高效、大量的制備抗體分子，大大降低生產(chǎn)成本。

抗體藥物的作用機(jī)制

抗體藥物可以通過多種途徑在體內(nèi)發(fā)揮作用，主要分為5類：細(xì)胞毒性作用、抑制細(xì)胞生長和增殖、調(diào)節(jié)細(xì)胞激活和相互作用、調(diào)節(jié)人自身免疫系統(tǒng)和中和外源分子?？贵w藥物偶聯(lián)物（ADC）可通過細(xì)胞毒素、放射性核素等靶向殺死腫瘤細(xì)胞；PD-1/L1單抗藥物可以通過活化T細(xì)胞、激活人體自身免疫系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)抗腫瘤目的。

某些抗體藥物也可以通過阻止T細(xì)胞激活，治療自身免疫病或器官移植后的排異反應(yīng)；人IgG2單克隆抗體-狄諾塞麥通過阻斷破骨細(xì)胞的形成阻止細(xì)胞間相互作用；西妥昔、帕尼單抗通過靶向EGFR抑制腫瘤細(xì)胞的生長和增殖；帕利珠單抗作為FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)中和外源分子抗體藥物，可以靶向RSV病毒的F蛋白。

抗體藥物面臨的問題和挑戰(zhàn)

目前，中國抗體藥物開發(fā)市場(chǎng)正處于高速發(fā)展的時(shí)期，但也面臨著許多問題和挑戰(zhàn)，如，缺少自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)；純化工藝成本過高；藥物質(zhì)量檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)不成熟；可能存在重度不良反應(yīng)；患者的順應(yīng)性低等。因此，加強(qiáng)創(chuàng)新、提高核心競(jìng)爭(zhēng)力，優(yōu)化抗體藥生產(chǎn)工藝等將是中國抗體藥物未來的發(fā)展方向。

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