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歷經(jīng)周折,“血糖殺手”胰島素原來是這樣發(fā)現(xiàn)的!

 孟溪ProbeT連山 2019-08-30

糖尿病是現(xiàn)代社會非常常見的疾病。截至2015年,全世界共有4.15億糖尿病患者,也就是說每11人中就有1個糖尿病患者。

治療糖尿病最常用的就是胰島素。

那么它是如何被發(fā)現(xiàn)的呢?

人類對于糖尿病的認(rèn)識已經(jīng)有幾千年的歷史。古希臘時代就有人通過嘗尿來診斷糖尿病。

很早以前人們就認(rèn)識到尿液的多少以及口渴的程度和血糖水平是有關(guān)聯(lián)的。

19世紀(jì)的生理學(xué)家已經(jīng)知道胰腺在整個身體的能量代謝過程中起著關(guān)鍵作用。但直到1890年,兩名生理學(xué)家將狗的胰腺切除,他們才明白胰腺在血糖調(diào)節(jié)中起到的直接作用。

胰腺既有外分泌功能----分泌胰液等消化液,也具有內(nèi)分泌功能----分泌胰島素和胰高血糖素。內(nèi)分泌主要由胰島細(xì)胞完成

第一個提出“胰島”,或“朗格漢斯島”,推動人們對于胰島認(rèn)識,并了解其對血糖控制影響的人是生理學(xué)家愛德華·阿爾伯特·夏普·謝弗爵士,他在1894年左右首次提出這一觀點。

1909年,比利時醫(yī)學(xué)家Jeande Meyer通過切除實驗犬的胰島來觀察血糖的變化,雖然他沒有分離出這種物質(zhì),但是他提出了胰島分泌物在血糖調(diào)節(jié)中的作用。

1921年, 加拿大多倫多大學(xué)的醫(yī)生班廷博士(Frederick G. Banting,1891-1941)成為第一個從胰島細(xì)胞中分離出胰島素的人,并將其作為治療糖尿病的潛在療法。

當(dāng)時有很多科學(xué)家試圖提取胰島素,但是都沒有成功。

班廷觀察到,其他科學(xué)家沒有找到胰島素,可能是因為消化酶在提取胰島素之前就破壞了胰島素。

1920年,班廷在一份病例報告中發(fā)現(xiàn),病人的胰腺導(dǎo)管被結(jié)石堵塞后,外分泌消化酶的細(xì)胞萎縮,但是胰島細(xì)胞卻依然存活。這給了他很大的啟發(fā)。

班廷的思路是把實驗犬的胰腺導(dǎo)管綁起來,直到產(chǎn)生消化酶的細(xì)胞退化萎縮,留下胰島細(xì)胞存活,然后提取殘留物。

班廷并不是代謝領(lǐng)域的專家,所以他向多倫多大學(xué)(University of Toronto)生理學(xué)系主任約翰·詹姆斯·里卡德·麥克勞德(John James Rickard Macleod)教授請教,并請求使用他們的實驗室時,這位受人尊敬的生理學(xué)家起初并不情愿。然而,班廷的堅持不懈和實驗的結(jié)果說服了麥克勞德提供實驗室。

雖然把胰臟導(dǎo)管綁起來使其分解并不是一個新的研究概念,但是綁扎后由于胰島細(xì)胞退化較慢而將其分離出來的想法卻引起了麥克勞德的極大興趣。當(dāng)時還沒有人試圖從完全退化的胰腺中提取胰島細(xì)胞。

班廷又聘請了助手查爾斯·赫伯特·貝斯特(Charles Herbert Best)幫助分離胰島素。麥克勞德協(xié)助研究的總體方向,并通過化學(xué)檢測的方式直接測定血糖水平。

研究開始于1921年5月17日。

最初進(jìn)展緩慢,班廷每天都在做動物手術(shù),10只綁扎胰腺導(dǎo)管的狗,其中就有7只死亡。

7月27日,他們終于準(zhǔn)備好了一只成功切除胰腺的狗和一只綁扎胰管的狗。三天后,他們將退化的胰腺冷凍,研磨成糊狀并過濾,然后待其至室溫,并向沒有胰腺的狗體內(nèi)注射5毫升提取液。

他們每30分鐘從這只狗身上采集一次血液樣本,發(fā)現(xiàn)血糖從0.2%暫時下降到了0.12%。

第二天早上,這只狗死于感染,但班廷從提取物中發(fā)現(xiàn)了調(diào)節(jié)血糖,可以對抗糖尿病作用的物質(zhì),他們將其命名為isletin。他們對isletin (后來成為胰島素)的抗糖尿病作用充滿信心。

下一個挑戰(zhàn)是找到一種大規(guī)模生產(chǎn)胰島細(xì)胞和胰島素的方法,這樣它就可以作為治療糖尿病的大規(guī)模藥物。

班廷意識到使用狗來產(chǎn)生胰島素,難以滿足需要的量。最終班廷和貝斯特開始使用牛的胰腺作為胰島素的提取對象。

他們通過調(diào)整提取和濃縮的方法,成功地生產(chǎn)出了一種純度更高的提取物。然后他們將這種提取物注射到一只沒有胰腺的實驗室狗身上。

這只狗的血糖從0.46%下降到0.18%。他們相信牛的胰腺是正確的方向,既經(jīng)濟(jì)實惠,又可廣泛使用。

麥克勞德看到實驗結(jié)果后,把所有資源都用于支持這項研究。然而,班廷和麥克勞德之間的緊張關(guān)系正在升級,因為班廷覺得麥克勞德在為他的工作邀功。而麥克勞德對班廷的態(tài)度和不斷的懷疑感到沮喪。

隨后,加拿大著名生物化學(xué)家詹姆斯·伯特倫·克里普(James Bertram Collip)也加入了團(tuán)隊,主攻提純胰島素,并最終達(dá)到可以在人身上安全使用的純度。

然而,胰島素并沒有通過第一次臨床試驗。

第一個測試對象是一名患有嚴(yán)重糖尿病的14歲男孩----蘭納德·湯姆森。注射了克里普提純的胰島素后,血糖從0.44%下降到0.32%,葡萄糖排泄量也略有減少,但注射部位出現(xiàn)膿腫,而另一個糖尿病指標(biāo)酮體水平也沒有變化。

克里普進(jìn)一步提純了胰島素,1922年1月23日進(jìn)行的第二次臨床試驗取得了立竿見影的成功。湯姆森的血糖水平在24小時內(nèi)從0.52%下降到0.12%,尿中酮體消失,葡萄糖的排泄量從71.1克下降到8.7克。

他們在接下來的一個月里又對另外6名糖尿病患者注射了提純后的胰島素,取得了類似的實驗結(jié)果。

當(dāng)所有這些臨床實驗進(jìn)行的時候,班廷主要在為大規(guī)模生產(chǎn)胰島素尋找新的方法,所以幾乎沒有參與臨床實驗和論文編寫。

盡管關(guān)于誰應(yīng)該因發(fā)現(xiàn)胰島素而獲得榮譽的報道仍有很多,爭議也很大,但啟動這個項目的人的是班廷(盡管他在這個領(lǐng)域的經(jīng)驗和知識有限)并組建了一個團(tuán)隊,使得胰島素可以被分離提純,用于糖尿病的治療,拯救了千萬患者。班廷的貢獻(xiàn)是不可否認(rèn)的。

1923年,班廷和麥克勞德共同獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎。班廷是第一位獲得諾貝爾獎的加拿大人,并且他獲獎時才32歲,是有史以來最年輕的諾獎獲得者。

加拿大為了表彰他的貢獻(xiàn),將一瓶人造胰島素印在100元加幣的背面

因為諾貝爾委員會有規(guī)定,一個獎項最多只能由三人平分。當(dāng)時貝斯特沒有被提名,班廷非常憤怒,幾乎拒絕了領(lǐng)取獎項。最后在其他人的勸說下改變主意,與貝斯特分享他的榮譽和獎金。

當(dāng)麥克勞德知道后,也對克里普做了同樣的事情。

多年后,在班廷于1941年死于飛機失事很久之后,諾貝爾獎官方才公開承認(rèn)貝斯特對胰島素開發(fā)做出的貢獻(xiàn)。

這就是胰島素的發(fā)現(xiàn)過程,中間經(jīng)歷了各種困難,但是科學(xué)家為了人類的健康,不懼艱險,最終讓人類獲得了和疾病斗爭的資本。

這里說一個題外話。1965年9月17日,中國首次合成了人工結(jié)晶胰島素,為胰島素大規(guī)模的商業(yè)化做出了巨大貢獻(xiàn)。

當(dāng)時在楊振林的倡導(dǎo)下,準(zhǔn)備將這一成果報1979年度的諾貝爾獎。這是中國歷史上第一次最接近諾獎的成果,但是最后沒有評上。

現(xiàn)在有各種傳聞,有的說是因為當(dāng)時國內(nèi)的政治環(huán)境;有的說是因為當(dāng)時國家想報200人獲獎等等。其實真實的原因是因為,當(dāng)時我們合成人工結(jié)晶胰島素的方法是已知的,并不是什么新的方法,而且其他國家也在使用,而諾獎是要求必須是完全原創(chuàng),所以當(dāng)時這一成果并未能得獎。

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