2016年，3項(xiàng)重要的臨床研究（PEAK^[1]、FIRE-3^[2]和CALGB 80405^[3]）希望在RAS野生型晚期結(jié)直腸癌的一線治療中探討標(biāo)準(zhǔn)兩藥FOLFOX（氟尿嘧啶 奧沙利鉑）/FOLFIRI（氟尿嘧啶 伊立替康）聯(lián)合抗VEGF或抗EGFR兩個(gè)靶向藥物孰優(yōu)孰劣的問題。這3項(xiàng)研究卻意外地發(fā)現(xiàn)，左半結(jié)腸癌患者預(yù)后優(yōu)于右半結(jié)腸癌，前者使用抗EGFR單抗優(yōu)于抗VEGF單抗，后者使用抗VEGF單抗優(yōu)于抗EGFR單抗（見表1）?；诖耍琋CCN、ESMO及CSCO三大指南對(duì)于左右半腸癌的治療推薦均有更新。

2017版《NCCN結(jié)直腸癌臨床實(shí)踐指南》（該指南每年更新幾版）更新了對(duì)于RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療的推薦，將抗EGFR單抗在一線治療中的使用僅限于左半結(jié)腸癌。2019年NCCN指南V2版仍是以下推薦：適合強(qiáng)化治療的患者，F(xiàn)OLFOX或FOLFIRI±貝伐珠單抗、CapeOX（卡培他濱 奧沙利鉑）±貝伐珠單抗、FOLFOXIRI（氟尿嘧啶 奧沙利鉑 伊立替康）±貝伐珠單抗或FOLFOX或FOLFIRI 抗EGFR單抗（限KRAS/NRAS/BRAF野生型，左側(cè)）（見圖1）。

2016版ESMO指南（該指南每2~3年更新一次）并沒有對(duì)左右半腸癌做出明確的推薦，但是隨著左右半腸癌討論的白熱化，ESMO指南撰稿人在2017年發(fā)表了特別文章，他們指出：對(duì)于RAS 野生型左半腸癌患者，無(wú)論治療目標(biāo)，兩藥聯(lián)合化療 抗EGFR單抗應(yīng)作為治療首選方案；對(duì)于RAS野生型右半腸癌患者，首選三藥聯(lián)合化療 貝伐珠單抗，但考慮到有效率（ORR）結(jié)果，雙藥聯(lián)合化療 抗EGFR單抗仍然是可選的方案之一（見圖2）。

2019年版CSCO腸癌指南首次將左右半結(jié)腸癌分別進(jìn)行推薦（該指南每年更新一次）：對(duì)于潛在可切除治療組適合強(qiáng)化治療的左半結(jié)腸癌（RAS/BRAF全野生型）患者，F(xiàn)OLFOX/FOLFIRI±抗EGFR單抗是Ⅰ級(jí)推薦，F(xiàn)OLFOX/CapeOX/FOLFIRI/FOLFOXIRI±貝伐珠單抗是Ⅱ級(jí)推薦。對(duì)于右半結(jié)腸癌，F(xiàn)OLFOX/ CapeOX/FOLFIRI/FOLFOXIRI±貝伐珠單抗是Ⅰ級(jí)推薦，F(xiàn)OLFOX/FOLFIRI±抗EGFR單抗是Ⅱ級(jí)推薦（見表2）。

以上三大權(quán)威指南對(duì)于晚期左半野生型腸癌均一致推薦首選兩藥聯(lián)合化療 抗EGFR單抗作為首選方案。對(duì)于右半野生型結(jié)腸癌的治療策略推薦卻稍有不同。NCCN指南中推薦兩藥聯(lián)合化療 抗EGFR單抗僅用于左半野生型腸癌，右側(cè)不做推薦。ESMO指南推薦：RAS野生型右半患者，首選三藥聯(lián)合化療 貝伐珠單抗，但考慮到ORR結(jié)果，兩藥聯(lián)合化療 抗EGFR單抗仍然是可選的方案之一。CSCO指南將RAS野生型右半患者首選兩藥或三藥聯(lián)合貝伐珠單抗，F(xiàn)OLFOX或FOLFIRI 抗EGFR單抗作為II級(jí)推薦。那么，在臨床實(shí)際工作中，我們面臨右半野生型患者，尤其是有轉(zhuǎn)化治療需求的患者，該如何選擇靶向藥物呢？

轉(zhuǎn)化治療是將不可切除病灶轉(zhuǎn)化成為可切除，以影像學(xué)最大緩解為目的。具體是腫瘤經(jīng)過放療、化療、靶向治療、免疫治療等治療之后使腫瘤縮小，原來(lái)無(wú)法切除的腫瘤變成能達(dá)到R0切除，稱為轉(zhuǎn)化治療。臨床上約有15%～25%結(jié)直腸癌患者在確診時(shí)即合并有肝轉(zhuǎn)移，而另15%～25%的患者將在結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，其中絕大多數(shù)（80%~90%）的肝轉(zhuǎn)移灶無(wú)法獲得根治性切除。手術(shù)切除是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療的有效手段，患者的5年生存率可達(dá)到40%～50%，10年生存率可達(dá)到20%～30%。但是，在初診時(shí)只有20%～30%的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(CRLM)患者具備手術(shù)機(jī)會(huì)。如果能通過有效的轉(zhuǎn)化治療，使初診時(shí)不可手術(shù)切除的患者轉(zhuǎn)化為可切除并進(jìn)行外科手術(shù)，其5年生存率可超過30%，顯著優(yōu)于接受單純姑息治療的患者。因此，選擇合適的治療策略對(duì)于轉(zhuǎn)移性腸癌的轉(zhuǎn)化治療尤為重要。對(duì)于右半RAS野生型腸癌肝轉(zhuǎn)移需要轉(zhuǎn)化治療的患者，我們靶向藥物選擇是抗VEGF還是抗EGFR？

回顧C(jī)ALGB/SWOG 80405 Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)^[4]，該研究納入了293例右半結(jié)腸癌患者及732例左半結(jié)腸癌患者，患者KRAS基因均為野生型。研究結(jié)果顯示，原發(fā)于左半結(jié)腸癌中，西妥昔單抗治療對(duì)比貝伐珠單抗獲得了更長(zhǎng)的生存獲益(39.3個(gè)月 vs 個(gè)13.6月)，而原發(fā)于右半結(jié)腸癌中，貝伐珠單抗治療較西妥昔單抗顯示出了更好的生存獲益（32.6個(gè)月 vs 個(gè)29.2月），該研究首次在兩種分子靶向治療的頭對(duì)頭研究中發(fā)現(xiàn)這種重要臨床現(xiàn)象，即KRAS野生型左、右半結(jié)腸癌患者選擇西妥昔單抗或貝伐珠單抗在總生存期上存在巨大差異。然而，CALGB 80405研究中絕大部分為較為晚期不能轉(zhuǎn)化的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者，該研究中能轉(zhuǎn)化為可切的mCRC患者比例低，全組患者切除率是15.8%，R0切除率是11.6%；貝伐珠單抗聯(lián)合化療組切除率是13.4%，R0切除率是8.9%；西妥昔單抗聯(lián)合化療組切除率是18.2%，R0切除率是14.2%。這部分轉(zhuǎn)化成功的患者切除后的生存情況如何？筆者認(rèn)為該研究對(duì)于以延長(zhǎng)生存為目的的晚期不可切除左右半腸癌患者靶向藥物的推薦意義重大，而此研究中可轉(zhuǎn)換治療的患者比率偏低，對(duì)于以轉(zhuǎn)化成功為目的的患者，將此研究結(jié)果中左右半靶向治療的靶向推薦用于轉(zhuǎn)化治療的意義有限。

在轉(zhuǎn)化治療策略中，三藥聯(lián)合化療一直是業(yè)內(nèi)公認(rèn)有效的方案。GONO研究^[5]顯示三藥聯(lián)合化療方案FOLFOXIRI較兩藥聯(lián)合化療方案FOLFIRI顯著提高了mCRC患者ORR（從41%提高到66%）、OS（16.7個(gè)月延長(zhǎng)至22.6個(gè)月）和手術(shù)切除率（從6%提高到15%）。OLIVIA研究^[6]同樣也證實(shí) FOLFOXIRI 貝伐珠單抗比FOLFOX 貝伐珠單抗具有更高的切除率（主要終點(diǎn)，61% vs 49%）、ORR、PFS和OS。2019 VOLFI研究^[7]評(píng)估了mFOLFOXIRI 帕尼單抗（Pmab）對(duì)比FOLFOXIRI在ECOG 0~1分的mCRC患者的有效性和安全性。結(jié)果共有96例患者隨機(jī)分組mFOLFOXIRI Pmab組63例（A組），F(xiàn)OLFOXIRI組33例（B組），同時(shí)該研究分為不可切除隊(duì)列（n=65）和潛在可切除隊(duì)列（n=31），主要研究終點(diǎn)是ORR。結(jié)果顯示，A組的ORR為87.3％，B組為60.6％。意向性治療（ITT）人群中轉(zhuǎn)移病灶的二次切除率兩組分別為33.3％（A組）與12.1％（B組）。在左半CRC中，帕尼單抗組和對(duì)照組的ORR分別為90.6% vs 68%（見圖3）。雖然右半腸癌病例數(shù)少，仍然可以看到加入帕尼單抗后，ORR從37.5%提高到70%。筆者認(rèn)為該研究從縮小腫瘤、達(dá)到“轉(zhuǎn)化治療”的目標(biāo)來(lái)看，三藥 抗EGFR的ORR高，腫瘤退縮明顯，該策略是可取的。

TRIBE研究^[8]發(fā)表在2014年的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上（Loupakis et al, N Eng J Med 2014）。該項(xiàng)研究入組508 例不可切除的mCRC 患者?；颊唠S機(jī)分組分別接受貝伐珠單抗聯(lián)合 FOLFOXIRI或貝伐珠單抗聯(lián)合 FOLFIRI，主要研究終點(diǎn)為OS。結(jié)果顯示， ITT人群中，F(xiàn)OLFOXIRI 貝伐珠單抗組較FOLFIRI 貝伐珠單抗組患者PFS顯著改善(29.8 個(gè)月對(duì)25.8個(gè)月）。亞組分析中，兩組中所有RAS野生型患者，OS分別達(dá)到41.7個(gè)月和33.5個(gè)月。意大利學(xué)者Cremolini C. 教授在2019 ESMO-GI大會(huì)上報(bào)告了TRIBE 2研究^[9]的更新結(jié)果，TRIBE2 是一項(xiàng)Ⅲ期研究，納入均為不可切除mCRC患者，按1∶1隨機(jī)分為FOLFOX/貝伐珠單抗 進(jìn)展后（PD）使用FOLFIRI/貝伐珠單抗組（A組）或FOLFOXIRI/貝伐珠單抗組 PD后維持原方案組（B組）。研究結(jié)果顯示，一線治療對(duì)照組和試驗(yàn)組的ORR分別是50%和62%；分別有12%和17%的患者獲得R0手術(shù)切除。主要研究終點(diǎn)PFS2，中位PFS2分別為17.5個(gè)月和19.1個(gè)月；中位隨訪30.6個(gè)月后，兩組的OS分別達(dá)到22.6個(gè)月和27.6個(gè)月（見圖4、圖5）。該研究支持對(duì)于合適(比如年齡≤70歲，PS=0~1)的右側(cè)和/或RAS/BRAF突變mCRC患者，F(xiàn)OLFOXIRI/貝伐珠單抗可能是最佳的一線治療選擇。該研究中右側(cè)野生mCRC病例數(shù)很少，主要研究對(duì)象是不可切除患者，B組仍有17%獲得轉(zhuǎn)化成功，F(xiàn)OLFOXIRI/BEV可以作為轉(zhuǎn)化治療的有效方案。

2019 ESMO-GI ESTER^[10]更新結(jié)果 (Abs.3508)回顧性分析FOLFIRINOX（氟尿嘧啶 亞葉酸 奧沙利鉑 伊立替康）聯(lián)合西妥昔單抗治療初始無(wú)法切除的mCRC的療效和安全性。數(shù)據(jù)來(lái)源于3個(gè)臨床試驗(yàn)、數(shù)據(jù)庫(kù)和患者病案資料。ESTER分析（n=70）FOLFIRINOX-西妥昔單抗轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療RAS野生型患者。總體人群的ORR為85.7%，其中RAS/BRAF WT人群中更高達(dá)87.7%，中位PFS達(dá)13.3個(gè)月，中位OS達(dá)48.5個(gè)月。在最初無(wú)法切除的68例肝轉(zhuǎn)移患者中，39例（57.4%）接受了手術(shù)，其中31例（31/39，79.5%）進(jìn)行了R0切除。切除和未切除患者的中位OS分別為55.1個(gè)月和30.7個(gè)月。在中位隨訪49.2個(gè)月后，中位OS為48.5個(gè)月。1年OS率為92.6%。左右半腸癌1年OS率分別為55.1個(gè)月和48.5個(gè)月。該研究三藥 抗EGFR在RAS/BRAF野生型人群中ORR可高達(dá)87.7%，腫瘤退縮明顯，顯示出RAS/BRAF WT腸癌患者在轉(zhuǎn)化治療中獲益。

審批號(hào)：SACN.OXA.19.08.10226

有效期至2021年2月