6大抗生素都殺不死「金黃色葡萄球菌」！為什么？

板橋胡同37號 2019-08-28

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一文總結(jié)金黃色葡萄球菌肺炎耐藥的原因。

金黃色葡萄球菌肺炎影像學上主要表現(xiàn)為肺實變，原發(fā)性以肺實變?yōu)橹?，繼發(fā)性以結(jié)節(jié)為主要表現(xiàn)，隨后肺實變或肺結(jié)節(jié)進展為肺空洞，進一步發(fā)展為肺氣囊，如果氣囊破裂則形成氣胸，侵襲胸膜則形成胸腔積液、膿氣胸、膿胸等。

雙肺多發(fā)斑片影、小葉中心結(jié)節(jié)

雙肺多發(fā)肺實變、空洞影

雙肺多發(fā)空洞影、氣囊影

金黃色葡萄球菌肺炎另一特點是病變變化較快，短時間內(nèi)肺葉浸潤范圍、肺空洞、肺氣囊數(shù)目以及肺膿腫的出現(xiàn)均有可能變化，在已經(jīng)使用敏感抗生素的前提下，依然常常出現(xiàn)新的病灶或迅速發(fā)展到全肺的情況。

近年來，抗生素、消毒劑的不恰當使用導致金黃色葡萄球菌的耐藥菌株大幅度增加，甚至還出現(xiàn)了多重耐藥菌的情況。

今天就由山東省立醫(yī)院呼吸科張嵩老師給我們詳細講解一下金黃色葡萄球菌為何總是耐藥。

金黃色葡萄球菌 VS β-內(nèi)酰胺類抗生素

多數(shù)醫(yī)院獲得性金黃色葡萄球菌肺炎（HA-MRSA）對甲氧西林和所有β-內(nèi)酰胺類耐藥，且常為多重耐藥，可選擇藥物十分有限。

而社區(qū)獲得性金黃色葡萄球菌肺炎（CA-MRSA）通常僅對β-內(nèi)酰胺類耐藥，對非β-內(nèi)酰胺類抗生素敏感。

金黃色葡萄球菌對β-內(nèi)酰胺類耐藥性與青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）有關(guān)。

PBPs是廣泛存在于細菌表面的一種膜蛋白，是合成金黃色葡萄球菌的重要蛋白酶系統(tǒng)，也是β-內(nèi)酞胺類抗生素的主要靶位。當環(huán)境藥物濃度達到最低抑菌濃度時，β-內(nèi)酰胺類抗生素會與PBPs上的靶點結(jié)合，使其乙酰化，致使轉(zhuǎn)肽酶TPase喪失活性，導致細菌細胞壁無法形成從而殺死敏感菌。

金黃色葡萄球菌產(chǎn)生了一種獨特的PBP，稱為PBP2a。β-內(nèi)酰胺類抗生素很難與PBP2a上的靶點結(jié)，所以PBP2a的存在能使細菌的細胞壁繼續(xù)合成，從而使金黃色葡萄球菌表現(xiàn)出耐藥性。

不僅如此，調(diào)節(jié)PBP2a染色體的甲氧西林耐藥基因（mecA）其所在的DNA片段還能不斷獲得性積累其他耐藥基因，從而使得金黃色葡萄球菌產(chǎn)生多重耐藥性。

金黃色葡萄球菌 VS 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

金黃色葡萄球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥性主要由3個機制產(chǎn)生。最重要的一個機制是由erm基因編碼產(chǎn)生的核糖體甲基化酶對抗生素結(jié)合位點進行修飾后，導致核糖體對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的親和力下降，第二是外排泵將抗生素主動排出菌體外，第三個是合成大環(huán)內(nèi)酯類抗生素失活酶。

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素不僅對金黃色葡萄球菌耐藥，對鏈球菌、支原體也同樣耐藥，所以基本上不選擇這類抗生素，不僅如此，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素還會誘導克林霉素耐藥，所以用藥選擇上也盡量避免選擇克林霉素。

金黃色葡萄球菌 VS 氟喹諾酮類藥物

氟喹諾酮類藥物殺菌主要通過抑制細菌DNA靶位酶，阻斷細菌遺傳物質(zhì)復制與轉(zhuǎn)錄，從而使細菌死亡。

金黃色葡萄球菌對氟喹諾酮類的耐藥主要與藥物作用靶位酶的改變和藥物在菌體內(nèi)蓄積量減少有關(guān)。

一方面，由于金黃色葡萄球菌靶酶基因位點突變影響氟喹諾酮類藥物與靶酶的結(jié)合，從而避免了細菌的死亡；
另一方面，金黃色葡萄球菌對氟喹諾酮類外排增加和攝入減少，尤其是外排增加導致氟喹諾酮類在體內(nèi)積蓄量減少，從而不能發(fā)揮抗菌作用。

金黃色葡萄球菌 VS 氨基糖苷類藥物

金黃色葡萄球菌對氨基糖苷類藥物耐藥的主要機制是細菌獲得氨基糖苷類修飾酶基因，使藥物與核糖體的結(jié)合不緊密而不能發(fā)揮抗菌作用。

金黃色葡萄球菌 VS 糖肽類藥物

萬古霉素等糖肽類藥物的耐藥機制主要包括細菌壁增厚、肽聚糖交聯(lián)減少、青霉素結(jié)合蛋白的改變、抗生素誘導、調(diào)節(jié)基因改變、耐藥基因轉(zhuǎn)移、酶活性降低等。

存在于金黃色葡萄球菌細胞壁肽聚糖層上的D-丙氨酰酸殘基與萬古霉素的結(jié)合可將大部分的藥物阻于細胞壁外，降低對細菌的殺傷力。

另外肽聚糖單體異常增加，由此可結(jié)合更多的萬古霉素，使藥物不能與細菌的靶位接觸不能發(fā)揮抗菌作用。

作用于細胞壁的糖肽類藥物使細胞壁增厚，降低藥物對細菌的殺傷。

抗生素的誘導也是細菌耐藥的一個重要因素，金黃色葡萄球菌耐藥菌株中的耐藥基因可以從腸球菌的質(zhì)粒中轉(zhuǎn)移，因此耐藥基因的轉(zhuǎn)移也是細菌產(chǎn)生耐藥的一個重要原因。

而微管系統(tǒng)的存在以及與萬古霉素有協(xié)同作用的水解酶、溶解酶等酶性降低等也是細菌耐藥的一個不可忽視的方面。

金黃色葡萄球菌 VS 惡唑烷酮類藥物

惡唑烷酮類藥物如利奈唑胺的耐藥機制包括核糖體突變、核糖體蛋白突變以及耐藥基因產(chǎn)生。

此外，耐藥基因通過影響核糖體干擾了抗生素定位以及與細菌的結(jié)合進而影響抗菌活性，可介導惡唑烷酮類（如利奈唑胺）、苯丙醇類（如氟苯尼考）、林克酰胺類（如克林霉素）、截側(cè)短耳素（如泰妙菌素）、鏈陽菌素A（如奎奴普丁、達福普汀）5類藥物耐藥。因此，攜帶耐藥基因也是金黃色葡萄球菌耐藥的重要原因。

本文由李土豆整理自山東省立醫(yī)院張嵩副主任醫(yī)師的《金黃色葡萄球菌感染的診斷和治療（二）》，完整版內(nèi)容請登錄醫(yī)生站觀看。