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導讀 2019年8月22日，來自哈佛、MIT和馬薩諸塞州總醫(yī)院等一眾知名機構(gòu)的研究者，在《細胞》雜志發(fā)表名為《IBD療法新機遇：基于宿主與微生物群的互動關系》的論文。 他們回顧了學界對炎癥性腸?。↖BD）發(fā)病機制在宿主遺傳學、宿主免疫、微生物群和環(huán)境暴露之間相互作用的理解，并總結(jié)了目前幾種利用微生物群提高IBD治療效果的方法，比如：
研究名稱：Therapeutic Opportunities in Inflammatory Bowel Disease: Mechanistic Dissection of Host-Microbiome Relationships 期刊：Cell 發(fā)表時間：2019年8月22日 IF：36.216 DOI:10.1016/j.cell.2019.07.045 近日，《Cell》刊發(fā)一篇關于IBD （炎癥性腸?。?/strong>新療法的綜述，再次聚焦知幾未來研究院已多次討論過的這位“老朋友”：
我們已經(jīng)知道，根據(jù)臨床和內(nèi)鏡特征，IBD 可被分為2種主要類型：潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩病（CD）。 目前，在臨床上使用氨基水楊酸鹽、皮質(zhì)類固醇、免疫調(diào)節(jié)劑等傳統(tǒng)、單一方法治療IBD，效果都不盡如人意。 上世紀90年代，“生物療法”出現(xiàn)了。它包括針對腫瘤壞死因子-a（TNF-a）的單克隆抗體、白細胞介素（IL-12/23）或針對炎癥/運輸通路的整合素。生物療法大大提高了患者的生活質(zhì)量，降低了手術和住院的并發(fā)癥風險。 然而，據(jù)2016年Roda等人的統(tǒng)計——即便是“生物療法”，也有多達40%的患者對初始治療沒有應答。在最初存在應答的患者中，13%-46%的患者在隨后的一年中失去應答。在部分造瘺CD病例中，治療后瘺管復發(fā)率高達64%。 這促使科學家們不斷摸索IBD的新機制、治療的新方向。 01 微生物群在IBD中扮演的多種角色 關于人類腸道微生物在IBD中扮演的角色，已有大量相對早期和細致的研究。 Nature Reviews將其定義為一種多菌性疾病（polymicrobial disease），認為它是宿主和微生物之間相互作用的結(jié)果——包括腸道微生物因子、異常的免疫反應以及被削弱的腸道黏膜屏障在內(nèi)的多種因素共同影響了IBD的發(fā)生和發(fā)展。 有關IBD遺傳學的研究，也已經(jīng)確定了200多個基因座。這些基因座解釋了8%-13%的疾病易感性風險方差，它們強調(diào)了在遺傳易感宿主中，驅(qū)動病理學的非遺傳修飾物（如腸道微生物）的重要性。 人類微生物組計劃已對疾病活躍期的IBD患者，腸道微生物群明顯較少、代謝物池的多樣性降低等明顯菌群失調(diào)的特征進行了細致描述。 IBD患者腸道菌群失衡的特點主要是：兼性厭氧菌數(shù)量增加。這些菌群中許多都是口腔所固有的，且具有促炎特性。從微生物群層面來說，這些厭氧菌與細菌代謝產(chǎn)物的減少有關，包括短鏈脂肪酸（SCFAs）或二級膽汁酸。綜合代謝物和宏基因組分析顯示，使用代謝物分類可區(qū)分IBD患者與健康對照組。 除此之外，在IBD病理學背景下，不良微生物群還可能擁有更多與宿主、腸道屏障、免疫系統(tǒng)的作用途徑。比如：
…… 對此，作者歸納了一些主要的混淆因素，包括：可變發(fā)病率、遺傳和臨床異質(zhì)性以及藥代動力學等等： 02 利用微生物群改善治療效果，有幾種不同的形式 考慮到微生物群的巨大潛力，人們對挖掘微生物群中的生物活性化合物、從細菌中獲得藥物越來越感興趣。 吸引學界巨大興趣的一個主題是：是否可以使用活的微生物作為藥物/藥物的載體；或者直接改變微生物群功能或組成，讓細菌變成藥物？ 下面，我們將重點介紹基于微生物療法的關鍵例子，并討論這些方法的潛在應用。 這些方法涉及到：減少有害物種的定植、通過飲食干預或控制群體感應途徑、恢復微觀生物群落的體內(nèi)平衡的生態(tài)工程。 來自細菌的藥物 過往研究報告，微生物群與宿主的互惠作用，或能促進調(diào)節(jié)宿主生理學的生物活性的進化。 比如，膳食纖維的消化會產(chǎn)生SCFAs，它能夠滋養(yǎng)結(jié)腸上皮細胞，并具有廣泛免疫調(diào)節(jié)功能（如丁酸鹽介導的Treg擴增）。并且，與對照組相比，IBD患者體內(nèi)丁酸鹽（微生物代謝物）的水平較低。 對人類的干預性研究表明，丁酸鹽的給藥可能是有效的。但試驗的樣本量，還未到可以給出結(jié)論的程度。 另外，盡管丁酸鹽的給藥顯示對宿主有益，但在臨床的治療性轉(zhuǎn)化，還需要特別注意：
利用共生體工程生產(chǎn)治療分子，可能是另一種策略。例如，利用乳酸桿菌Lactobacillus菌株運輸IL-10或抗TNF抗體，能夠有效控制UC小鼠的炎癥（Steidler等人，2000年；Vandenbroucke等人，2010年）。 不過，這類方法存在給藥挑戰(zhàn)，使用時需要特別注意ADME（Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion，吸收、分布、代謝和排泄，藥代動力學和藥理學的常用縮寫），因為腸腔內(nèi)的有效載荷輸送，可能不會到達炎癥部位或治療靶點。 另外，微生物代謝物作為一種生物活性探針，也許是一類識別可用于藥物開發(fā)的宿主靶點的強大工具。 比如，類似CRISPR技術的方法也可用于生物活性微生物代謝產(chǎn)物的靶點鑒定，識別藥物化學可優(yōu)化的化合物，以提高效力、選擇性，提供更有利的藥代動力學特性。 針對細菌的藥物 以往的研究表明，IBD患者糞便中微生物密度的降低，主要影響的是：厚壁菌Firmicutes、擬桿菌Bacteroidetes和放線菌Actinobacteria的總數(shù)； 而變形菌門Proteobacteria（包括腸桿菌科Enterobacteriaceae的物種，它們很適合在氧化環(huán)境中生長）保持穩(wěn)定的絕對數(shù)量。 變形菌門 Proteobacteria IBD患者腸道內(nèi)常常出現(xiàn)氧化環(huán)境升高，這可由抗生素治療引起的菌群失調(diào)、腸道出血引起的氧張力增加、或厭氧電子受體（如硝酸鹽/NO3，nitrate/NO3）的存在引起，其中一些可能是抗菌免疫功能的副產(chǎn)物，它們會產(chǎn)生ROI和一氧化氮（Reese等人，2018年；Winter等人，2013年）。 例如，大腸桿菌Escherichia coli 和鼠傷寒沙門氏菌Salmonella typhimurium可分別利用硝酸鹽和四硫酸鹽（S4O62）進行呼吸，且在存在結(jié)腸炎相關炎癥時上升。這可能解釋了為什么IBD患者中的變形桿菌Proteobacteria的絕對豐度沒有減少。 2018年Zhu等人發(fā)現(xiàn)，來自腸桿菌科Enterobacteriaceae的兼性厭氧菌的過度生長，可在厭氧條件下，通過削弱其對ROI副產(chǎn)物的呼吸作用，以及使用鎢酸鹽抑制硝酸鹽還原酶來控制。這也許能夠成為一個新的治療靶點。 去除已定植物種 微生物組治療的新策略，已經(jīng)開始探索選擇性去除特定微生物。 在這些方法中，噬菌體療法具有特殊前景。因為它允許精確靶向用于噬菌體對接的保守性物種特異性膜蛋白，以及運輸可消除目標生物體改變其基因組或調(diào)節(jié)其功能的“貨物”。 后者可以通過使用基于CRISPR的核酸酶活性，在基因組中引入雙鏈斷裂，使用特定指南RNA庫。因為粘附性侵襲性大腸桿菌（adherent-invasive E. coli ，AIEC）與IBD有關，這可能是此類方法的一個可行靶點。 此外，2007年Barnich等人發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)imH基因產(chǎn)物通過宿主CEACAM6受體促進AIEC與小腸上皮結(jié)合，使AIEC抵抗免疫系統(tǒng)清除。因此，開發(fā)利用FimH結(jié)合的噬菌體，用于CRISPR貨物的對接和運輸，從而專門針對AIEC基因組，也可能是可行的。 生態(tài)工程 （1）要素膳食 影響我們腸道菌群最基本、臨床最可行的就是飲食（調(diào)節(jié)微生物的營養(yǎng)池）。 對于IBD，一種被稱為“要素膳食”（elemental diet）的飲食治療已顯示出與皮質(zhì)類固醇治療相當?shù)寞熜А?/strong> 要素膳食，主要由氨基酸、必需脂肪酸、單糖、維生素和礦物質(zhì)組成。它在兒童IBD中特別有效，80%的患者病情可得到緩解。 雖然科學家們還不清楚要素膳食對IBD的影響，但各種研究都指出，通過排除典型飲食中存在的刺激上皮的物質(zhì)（例如乳化劑、角叉菜膠或羧甲基纖維素）或排除典型飲食中存在的抗原，可增強粘膜屏障功能。 另一個需要考慮的方面是，飲食可以通過調(diào)節(jié)微生物編碼抗原的表達而間接起作用。一些研究已經(jīng)開始界定飲食對微生物群落、宿主生理學和免疫功能的影響。這些報告包括特定的飲食方法（例如，全谷物、無麩質(zhì)飲食），或者益生元的針對性補充。 （2）物種嫁接 對于腸道菌群的重建，可能需要限制某些物種的定植，同時促進其他物種的定植。 促進理想物種的嫁接已經(jīng)被證明可行。例如，最近所報告的卵形擬桿菌Bacteroides ovatus 和擬桿菌Plebeius菌株含有一個罕見的基因簇，能夠代謝海洋藻類中的卟啉，從而使這些物種得以繁衍，并嫁接在另一種抗定植的內(nèi)源性微生物群中（Kearney等人，2018；Shepherd等人，2018）。 同樣的，微生物群內(nèi)的代謝活動可以調(diào)節(jié)營養(yǎng)池，從而影響腸道微生物的生長和植入。例如，拮抗共生物種對梭菌C. diff 的定植限制，說明了微生物源性代謝活動影響生長和移植物的能力。 （3）群體感應 一種更為精細的治療方向是，識別能夠改變社區(qū)行為方向的分子，進而促進理想的表型。 群體感應是細菌對外部刺激（例如種群密度或其他微生物的變化）作出反應的一種機制，協(xié)調(diào)基因表達或調(diào)節(jié)生長、代謝或炎癥的代謝程序。這些機制與細菌生物膜的形成和毒力因子表達的調(diào)節(jié)有關（Rutherford和Bassler，2012年）。 在過往的研究中，科學家們已經(jīng)鑒定出幾種群體感應分子，包括N-?；呓z氨酸內(nèi)酯（AHL）分子（autoinducer-1，AI-1）、改性寡肽（autoinducer peptides，AIP）和呋喃硼衍生信號分子（auto- inducer-2，AI-2）。 04 結(jié)語 總的來說，研究人員認為，目前對于IBD的治療進展，主要存在2個挑戰(zhàn)：
我們已經(jīng)揭開了IBD的多個方面的機械聯(lián)系。盡管如此，仍有許多懸而未決的問題。比如：
宿主遺傳因子、微生物和微生物代謝產(chǎn)物之間復雜的相互作用，共同控制著腸道內(nèi)環(huán)境的平衡，對于相關途徑的分類和機械解剖，仍然需要大量的努力。 尋求這些問題的解決方案，將有助于破譯宿主微生物群的相互作用，并指導同時恢復腸道屏障、免疫系統(tǒng)、微生物群健康和體內(nèi)平衡的組合療法的發(fā)展。 【文獻匯編 【研究解讀 【文獻】【文獻】 【文獻 【文獻 【文獻 【文獻 |
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