β-淀粉樣蛋白斑塊是阿爾茨海默病患者大腦中形成的蛋白質(zhì)聚集體，會破壞許多腦功能，并可以殺死神經(jīng)元。它們還可以破壞血腦屏障（防止血液中的有害分子進入大腦的致密屏障）。

麻省理工學(xué)院（MIT）的工程師現(xiàn)在開發(fā)了一種組織模型，模仿β-淀粉樣蛋白對血腦屏障的影響，并用它來證明這種損傷可以導(dǎo)致凝血酶等分子（通常在血液中）進入大腦并對神經(jīng)元造成額外的傷害。

“我們能夠在這個模型中清楚地表明阿爾茨海默病細胞分泌的β-淀粉樣蛋白實際上可以削弱屏障功能，一旦屏障受損，就會分泌到腦組織中，這些因素會對神經(jīng)元健康產(chǎn)生不利影響，”麻省理工學(xué)院機械與生物工程系Cecil和Ida Green、Roger Kamm教授說。

研究人員還利用組織模型顯示，恢復(fù)血腦屏障的藥物可以減緩阿爾茨海默病神經(jīng)元的細胞死亡。

哈佛醫(yī)學(xué)院（Harvard Medical School）和麻省總醫(yī)院（Massachusetts General Hospital，MGH）神經(jīng)學(xué)教授Kamm和Rudolph Tanzi是該研究的高級作者，該研究出現(xiàn)在8月12日出版的Advanced Science雜志上。麻省理工學(xué)院博士后Yoojin Shin是該論文的第一作者。

屏障擊穿

構(gòu)成血腦屏障的血管細胞具有許多特殊的蛋白質(zhì)，可幫助它們形成緊密連接 - 細胞結(jié)構(gòu)充當(dāng)細胞之間的強密封。

阿爾茨海默病患者經(jīng)常受到β-淀粉樣蛋白引起的腦血管損傷，這種效應(yīng)稱為腦淀粉樣血管?。–AA）。據(jù)信這種損傷使有害分子更容易進入大腦。Kamm決定通過在微流控芯片上模擬腦和血管組織來研究這種現(xiàn)象及其在阿爾茨海默病中的作用。

“我們從一開始就試圖做的是生成一個模型，我們可以用來了解阿爾茨海默病神經(jīng)元和腦血管系統(tǒng)之間的相互作用，”Kamm說?！拌b于在開發(fā)有效對抗阿爾茨海默病的治療方法方面取得的成功很少，過去幾年來CAA的關(guān)注度越來越高。”

他的實驗室?guī)啄昵伴_始研究這個項目，還有麻省總醫(yī)院（MGH）的研究人員，他們設(shè)計了神經(jīng)元來產(chǎn)生大量的β-淀粉樣蛋白，就像阿爾茨海默病患者的腦細胞一樣。

在Shin的帶領(lǐng)下，研究人員設(shè)計了一種在微流體通道中生長這些細胞的方法，在這種通道中它們可以產(chǎn)生和分泌β-淀粉樣蛋白。在同一芯片上，在平行通道中，研究人員培養(yǎng)了腦內(nèi)皮細胞，這是形成血腦屏障的細胞。當(dāng)每種組織類型發(fā)展時，空的通道將兩個通道分開。

細胞生長10天后，研究人員將膠原蛋白添加到分離兩種組織類型的中央通道，使分子從一個通道擴散到另一個通道。他們發(fā)現(xiàn)，在三到六天內(nèi)，神經(jīng)元分泌的β-淀粉樣蛋白開始在內(nèi)皮組織中積聚，導(dǎo)致細胞變得易滲漏。這些細胞還表現(xiàn)出形成緊密連接的蛋白質(zhì)的減少，以及分解通常包圍和支持血管的細胞外基質(zhì)的酶的增加。

由于血腦屏障的這種破壞，凝血酶能夠從血液進入神經(jīng)元。過量的凝血酶會損害神經(jīng)元并導(dǎo)致細胞死亡。

“我們能夠證明細胞類型之間的這種雙向信號，并確實固化了以前在動物實驗中見過的東西，但是在模型系統(tǒng)中復(fù)制它們，我們可以用更詳細和更逼真的方式控制它們。”Kamm說。

堵住漏點

研究人員隨后決定測試兩種藥物，這些藥物之前已被證明可以在更簡單的內(nèi)皮組織模型中鞏固血腦屏障。這兩種藥物均經(jīng)FDA批準用于治療其他疾病。研究人員發(fā)現(xiàn)其中一種藥物依托度酸（etodolac）效果非常好，而另一種藥物倍氯米松（beclomethasone）對其組織模型的滲漏幾乎沒有影響。

在用依托度酸（etodolac）治療的組織中，血腦屏障變得更緊，神經(jīng)元的存活率得到改善。麻省理工學(xué)院（MIT）和MGH團隊正在與藥物研發(fā)聯(lián)盟合作，尋找可能能夠恢復(fù)阿爾茨海默病患者血腦屏障的其他藥物。

“我們開始使用這個平臺來篩選那些來自非常簡單的單細胞篩選的藥物，我們現(xiàn)在需要在更復(fù)雜的系統(tǒng)中進行驗證，”Kamm說，“這種方法可以提供一種新的阿爾茨海默病治療方法，特別是考慮到很少有治療方法被證明是有效的?！?/p>