近年，耐藥結(jié)核病診療領域研究成果豐富，特別是圍繞新藥、新方案的臨床研究日新月異，為耐藥結(jié)核病患者帶來更多的希望。隨著世衛(wèi)組織2018年以較大的變化更新了其耐藥結(jié)核病治療指南，我國耐藥結(jié)核病診療規(guī)范也即將出臺。為幫助廣大結(jié)核病臨床醫(yī)生了解新的進展，掌握新的規(guī)范，應對新的挑戰(zhàn)，本期起，中國疾控中心結(jié)核病防治臨床中心、聯(lián)合西安楊森制藥有限公司共同推出“結(jié)核幫耐藥專欄”，供業(yè)內(nèi)廣大讀者學習，敬請關注。

       近期，來自德國Leibniz 肺部研究中心的Maurer教授團隊在《美國呼吸與急癥醫(yī)學雜志》在線發(fā)表題為《WHO關于耐多藥結(jié)核病的治療建議：我們是否做好了充分的準備？》的文章，原文摘譯如下：

       WHO耐藥結(jié)核病治療指南中，對MDR-TB的治療建議給出了大幅度的修訂。將新一代氟喹諾酮類藥物、貝達喹啉、利奈唑胺一起列為A組優(yōu)選用藥，建議除非存在耐藥的情況，應全部納入到MDR-TB的治療方案中。已有報道顯示，初次使用貝達喹啉的患者，發(fā)生貝達喹啉耐藥的比例達6%。此外，2015年也首次報道了貝達喹啉獲得性耐藥的病例。

       近期，我們發(fā)現(xiàn)兩例貝達喹啉獲得性耐藥的患者，分別為一例26歲來自亞美尼亞的男性pre-XDR-TB患者，和一例28歲來自俄羅斯的女性XDR-TB患者。轉(zhuǎn)入我院后，根據(jù)二線藥敏檢測結(jié)果，對之前經(jīng)驗性選擇的背景治療方案進行了調(diào)整。盡管遵循現(xiàn)行指南對兩例患者進行了個體化的治療方案調(diào)整，依然發(fā)現(xiàn)，貝達喹啉的最低抑菌濃度（MIC）達到甚至超過了1.0 mg/L。

       貝達喹啉是目前唯一通過隨機對照臨床試驗證實了MDR-TB治療效果的藥物。然而，也必須承認，貝達喹啉作為所有MDR-TB患者的核心用藥，其耐藥性的產(chǎn)生以及耐藥菌株的傳播風險也會增加。我們需要通過常規(guī)開展貝達喹啉以及其他背景用藥的藥敏試驗，來監(jiān)測和減輕耐藥產(chǎn)生的風險。而近期，Cox和 Mizrahi兩位教授指出， 在2016年全球范圍內(nèi)新診斷的630萬結(jié)核病患者中，有22%甚至連基本的利福平藥敏檢測都沒有開展。目前，僅有少數(shù)參比實驗室可以開展貝達喹啉的藥敏檢測。此外，對于貝達喹啉，以及包括氯法齊明、利奈唑胺和環(huán)絲氨酸在內(nèi)的處于優(yōu)先選擇位置的治療藥物，目前也沒有商業(yè)可及的快速分子藥敏檢測方法，來支持MDR-TB治療方案的組成。作者認為，參照WHO關于耐藥結(jié)核病治療的最新建議，全球范圍內(nèi)迫切需要提升對于處于優(yōu)選位置的藥物開展藥敏檢測的能力。

       —“WHO關于耐多藥結(jié)核病的治療建議：

我們是否做好了充分的準備？”評述

       耐藥結(jié)核病的治療以其療程長、聯(lián)用藥物多、不良反應大、治療成功率低長期困擾著我們臨床醫(yī)生，也令眾多患者感到沮喪。近年，隨著一些抗結(jié)核新藥的上市，隨著對一些老藥在結(jié)核病治療中作用的再認識，醫(yī)生在組成耐藥方案時有了更多的用藥選擇。2018年，世界衛(wèi)生組織（WHO）通過對一系列已經(jīng)發(fā)表的耐藥結(jié)核病治療的有效性和安全性的相關進行文獻數(shù)據(jù)meta分析，對治療耐多藥結(jié)核病的藥物進行了重新分組，并對耐藥結(jié)核病的治療方案組成提出了新的建議，更新了其耐藥結(jié)核病治療指南。新指南根據(jù)有效性與安全性的最新證據(jù)，將治療耐多藥結(jié)核病的二線藥物按照優(yōu)先級別重新分為3組，其中A組為首選藥物，包括左氧氟沙星或莫西沙星、貝達喹啉和利奈唑胺；B組為次選藥物，包括氯法齊明、環(huán)絲氨酸/特立齊酮；C組是A組和B組藥物不能組成有效治療方案時可以添加的藥物，包括：乙胺丁醇、德拉馬尼、吡嗪酰胺、亞胺培南/西司他丁、美羅培南、阿米卡星（鏈霉素）、乙硫異煙胺或丙硫異煙胺、對氨基水楊酸。WHO建議對大多數(shù)患者推薦采用全口服藥物，強烈推薦在長程治療方案中使用氟喹諾酮類藥物（左氧氟沙星或莫西沙星）、貝達喹啉和利奈唑胺三種藥物，并根據(jù)獲益風險考慮聯(lián)合其他抗結(jié)核藥物組成治療方案。

       此指南已經(jīng)出世，引發(fā)了結(jié)核業(yè)界的廣泛熱議。新藥的加盟，作用更強的藥物的位置提升，將改善目前治療成功率低的窘境；含注射劑方案向全口服方案的過渡，將提高患者的治療依從性，降低不良反應。這對于臨床醫(yī)生以及患者都無疑是一個利好的消息。但是我們也應該充分關注一些非常實際的問題，如同上文作者講到的：迎接新的變化，我們做好充分準備了嗎？所謂不打無準備之仗，我們認為這些準備應該包括：

（1）藥物的準備：絕大部分WHO指南中的處于優(yōu)先選擇的藥物在國內(nèi)均可獲得，新藥貝達喹啉目前在國內(nèi)是以捐贈項目形式免費使用，但貝達喹啉商業(yè)上市也為期不遠；同樣處于A組藥物的莫西沙星、利奈唑胺已經(jīng)實現(xiàn)了國產(chǎn)化，進一步提高了核心藥物在中國的可及性。

（2）技術的準備：如上文作者所說，藥敏試驗對于臨床診斷、確定治療方案至關重要，全球很多地區(qū)的藥敏試驗能力較為有限，但在中國，絕大部分結(jié)核病定點醫(yī)療機構都具備一線藥物的藥敏檢測能力，大部分可以開展二線藥敏試驗，快速的分子藥敏試驗也在快速擴展。但是，對于集中新藥的藥敏試驗，目前仍沒有權威的建議，沒有商品化產(chǎn)品，因此不能在臨床中應用，這顯然是未來需要進一步努力的方面，強烈建議世界衛(wèi)生組織能夠盡快出臺相關的技術文件，作為新指南的伙伴手冊，指導臨床實際。除了實驗室以外，臨床對于新指南的認識，對于新藥物的了解，對于新方案的把握，也都需要提高。針對新指南的培訓，也將是下一步的工作重點。

（3）政策的準備：我們知道，按照新指南建議的最佳方案，治療費用將會大幅增高，如果不能通過醫(yī)保、商保、貧困救助等多渠道很好解決患者負擔問題，將會在目前耐多藥結(jié)核病已經(jīng)非常高昂的費用上進一步雪上加霜。隨著今年國家醫(yī)保目錄的調(diào)整，我們期待更多的二線抗結(jié)核新藥能夠納入醫(yī)保報銷，期待各地能夠出臺針對耐多藥結(jié)核病的特殊政策，期待快速分子生物學工具也能被醫(yī)保覆蓋。另外，關于文中作者提到關于貝達喹啉耐藥的報道，我們也深切關注。不得不說，在貝達喹啉面世僅僅幾年時間之后，就看到耐藥問題的出現(xiàn)，這的確令我們心痛。研發(fā)一個新藥，往往需要幾代人、幾十年、投入巨額的經(jīng)費和智慧，但毀掉一個新藥，卻易如反掌。如何正確、合理地使用新藥，如何保護新藥不產(chǎn)生耐藥，讓新藥能夠更長久地服務于患者人群，是需要我們急迫回答的一個問題。中國正在開展的“抗結(jié)核新藥引入和保護”項目，從系統(tǒng)上、機制上、技術上、監(jiān)管上探索了一整套行之有效的做法，我們也希望這些好的經(jīng)驗能夠盡快提煉、上升到政策層面，規(guī)范新藥的使用，規(guī)范耐藥結(jié)核病的診療。

       只有這樣，我們才能在面對新藥、新工具、新策略、新變化的時候，自信地說：我們能用好這些新藥、新工具、新策略更好地為患者造福，是的，我們準備好了！