摘要：2-4%的結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）患者可檢出腎細(xì)胞癌（RCC）。既往的研究已經(jīng)注意到這類(lèi)腎細(xì)胞癌的多樣化的組織學(xué)表現(xiàn)，但尚未完全闡明此類(lèi)腎細(xì)胞癌大體形態(tài)和分子特征。我們從19例TSC患者中收集了46份腎上皮腫瘤組織標(biāo)本，通過(guò)分析其臨床、病理和分子特征，我們將這46份腫瘤分為3組。最大的亞組（n=24）具有獨(dú)特的病理形態(tài)、免疫學(xué)和分子特征，包括明顯的乳頭狀結(jié)構(gòu)和琥珀酸脫氫酶亞基B（SDHB）表達(dá)缺失，我們將其定義為“TSC相關(guān)乳頭狀RCC（TSC-PRCC）”。第二亞組（n=15）在病理形態(tài)上類(lèi)似于混合性嗜酸細(xì)胞腫瘤/嫌色細(xì)胞腫瘤（HOCT）。另外，還有7份腎上皮腫瘤歸為不可分類(lèi)亞組。TSC-PRCC亞組具有明顯的乳頭狀結(jié)構(gòu)，伴有線狀嗜酸性細(xì)胞質(zhì)的透明細(xì)胞排列，偶爾出現(xiàn)更突出的、聚集的嗜酸細(xì)胞球。所有24份TSC-PRCC（100%）組織核仁均符合國(guó)際泌尿病理學(xué)會(huì)（ISUP）評(píng)分2級(jí)或3級(jí)，主要位于細(xì)胞核基底部。其中17份TSC-PRCC腫瘤細(xì)胞中碳酸酐IX（100%）、CK7（94%）、波形蛋白（88%）和CD10（83%）強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，而SDHB、TFE3和AMACR均為陰性。在2個(gè)腫瘤中發(fā)現(xiàn)了7號(hào)和17號(hào)染色體擴(kuò)增，但是沒(méi)有檢測(cè)到3染色體短臂缺失和TFE3基因易位。在此研究中，我們報(bào)告了系列在TSC相關(guān)上皮腫瘤，并發(fā)現(xiàn)其特有的病理形態(tài)類(lèi)型，這有助于加深我們對(duì)TSC相關(guān)腎細(xì)胞癌病理形態(tài)譜的認(rèn)識(shí)。

簡(jiǎn)評(píng)：結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）本身就是罕少見(jiàn)病，而腎細(xì)胞癌（RCC）在結(jié)節(jié)性硬化癥患者中的檢出率僅為2~4%，因此既往對(duì)于結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)腎細(xì)胞癌（TSC-RCC）的病理特征知之甚少，本研究對(duì)來(lái)自美國(guó)、波蘭及中國(guó)的多個(gè)中心收集的TSC-RCC組織標(biāo)本進(jìn)行深入分析。通過(guò)對(duì)TSC-RCC病理特征進(jìn)行分析將其分為三個(gè)亞組，第一亞組由于其具有顯著的乳頭狀結(jié)構(gòu)，作者將其定義為T(mén)SC相關(guān)乳頭狀腎細(xì)胞癌（TSC-PRCC），TSC-PRCC是最常見(jiàn)的類(lèi)型，其中有趣的是在該亞組中常伴隨另一個(gè)常見(jiàn)的抑癌基因琥珀酸脫氫酶亞基B（SDHB）的缺失，這提示SDHB可能是TSC-PRCC發(fā)生發(fā)展中除外TSC1/TSC2基因突變外重要的驅(qū)動(dòng)因素。另一較為常見(jiàn)的亞組在病理形態(tài)上兼具嗜酸細(xì)胞腫瘤和嫌色細(xì)胞腫瘤的特征，研究者將其歸為混合性嗜酸細(xì)胞腫瘤/嫌色細(xì)胞腫瘤（HOCT），HOCT多在遺傳性腎細(xì)胞癌綜合征（BHD）和嗜酸細(xì)胞腺瘤病中檢出，這提示TSC和BHD綜合征這兩種遺傳性腎癌可能存在一定的相關(guān)性。另外，還有少部分（7份）TSC-RCC由于病理特征并不突出，因此將其歸為未歸類(lèi)腎細(xì)胞癌。其中，值得我們注意的是，來(lái)自11號(hào)病人的4份腎細(xì)胞癌標(biāo)本中，1份被歸為T(mén)SC-PRCC，而另外3份歸為未歸類(lèi)腎細(xì)胞癌，這提示即使是同一個(gè)病人來(lái)源的腎細(xì)胞癌也具有一定的異質(zhì)性。此外，這篇文章也給我們一個(gè)老生常談的提示，那就是對(duì)于罕見(jiàn)病的研究一定要多中心聯(lián)合，該研究納入了包括美國(guó)、波蘭及中國(guó)多個(gè)中心的臨床標(biāo)本，我們更應(yīng)該聯(lián)合起來(lái)做一些對(duì)于罕見(jiàn)病患者真正有意義的研究。

摘要：結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)腎細(xì)胞癌（TSC-RCC）具有獨(dú)特的臨床和組織病理學(xué)特征，因此被認(rèn)為是一種特殊亞型的腎細(xì)胞癌。TSC1或TSC2基因突變是導(dǎo)致結(jié)節(jié)性硬化癥的原因。在本研究中，我們通過(guò)檢測(cè)TSC-RCC中mTOR信號(hào)通路激活水平以進(jìn)一步分析TSC-RCC分子病理特征。本研究納入了兩例TSC-RCC患者，一例31歲女性患者和一例8歲男性患者。通過(guò)免疫組化檢測(cè)mTOR信號(hào)通路的激活水平。利用全外顯子測(cè)序法檢測(cè)兩例TSC-RCC突變，并進(jìn)一步分析其致病通路。利用納米線技術(shù)計(jì)算平臺(tái)分析基因表達(dá)的差異性。在兩例TSC-RCC中均檢出了TSC2種系突變和mTOR信號(hào)通路的激活。全外顯子測(cè)序還發(fā)現(xiàn)了一些癌癥相關(guān)基因的突變。在病例1中，發(fā)現(xiàn)了CHD8、CRISPLD1、EPB41L4A、GNA11、NOTCH3、PBRM1、PTPRU、RGS12、SETBP1、SMARCA4、STMN1和ZNRF3基因體細(xì)胞突變。在病例2中，發(fā)現(xiàn)了IWS1和TSC2基因的體細(xì)胞突變。通過(guò)生物信息學(xué)分析，研究者推測(cè)病例1腎細(xì)胞癌的發(fā)生可能與染色質(zhì)重塑、G蛋白偶聯(lián)受體、Notch信號(hào)、Wnt/β-連環(huán)蛋白、PP2A和微管動(dòng)力信號(hào)通路相關(guān)，病例2的腎細(xì)胞癌的發(fā)生可能與mRNA加工和PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路密切相關(guān)。另外，兩例TSC-RCC中ALK和CRLF2 mRNA表達(dá)上調(diào)，而CDH1、MAP3K1、RUNX1、SETBP1和TSC1 mRNA表達(dá)下調(diào)。我們研究展示TSC-RCC中mTOR信號(hào)通路的激活和分子病理特征，這將有助于我們進(jìn)一步了解TSC-RCC的致病機(jī)制。

簡(jiǎn)評(píng)：這項(xiàng)來(lái)自韓國(guó)的研究通過(guò)對(duì)于兩例TSC-RCC組織進(jìn)行深入分析，給我們理解TSC-RCC的致病機(jī)制帶來(lái)一些提示。這兩例TSC-RCC均檢出TSC2基因的種系突變和mTOR信號(hào)通路的顯著激活，但是在體細(xì)胞突變的檢出方面卻大相徑庭，在病例1中，發(fā)現(xiàn)了CHD8、CRISPLD1、EPB41L4A、GNA11、NOTCH3、PBRM1、PTPRU、RGS12、SETBP1、SMARCA4、STMN1和ZNRF3基因體細(xì)胞突變，這些體細(xì)胞突變與染色質(zhì)重塑、G蛋白偶聯(lián)受體、Notch信號(hào)、Wnt/β-連環(huán)蛋白、PP2A和微管動(dòng)力信號(hào)通路相關(guān)。在病例2中，發(fā)現(xiàn)了IWS1和TSC2基因的體細(xì)胞突變。有趣的是病例2中除外TSC2基因種系突變（TSC2 c.2548+2 T＞G）外，同時(shí)還檢出TSC2基因體細(xì)胞突變（TSC2 c.1372C＞T）。此外，同時(shí)兩例TSC-RCC中均檢出TSC1 mRNA表達(dá)下調(diào)，這提示TSC1/TSC2復(fù)合體可能存在某種相互調(diào)節(jié)的機(jī)制。這項(xiàng)研究給我們的提示是對(duì)罕見(jiàn)病，即使是少量的病例數(shù)，通過(guò)詳細(xì)和深入的研究分析，同樣能夠做出有價(jià)值的臨床研究。

摘要：結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）是一種常染色體顯性遺傳疾病，其特征是多器官系統(tǒng)發(fā)生腫瘤。盡管腎血管平滑肌脂肪瘤（AML）在TSC中很常見(jiàn)，但腎細(xì)胞癌（RCC）卻罕有報(bào)道。本研究對(duì)13例女性和5例男性TSC患者的57份腎細(xì)胞癌（RCC）進(jìn)行了回顧性分析。手術(shù)時(shí)年齡為7-65歲（平均42歲）。9名患者（50%）有多發(fā)同步和/或異時(shí)的RCC（范圍：2-20個(gè)RCC），5名患者（28%）有雙側(cè)RCC。17例患者（94%）經(jīng)組織學(xué)證實(shí)合并腎AML，其中15例（88%）合并多發(fā)性AML，9例（50%）合并AML伴有上皮樣囊腫。15名患者的臨床隨訪信息顯示：在初次手術(shù)后的6-198個(gè)月（平均52個(gè)月） 均無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性證據(jù)。57份RCC表現(xiàn)出3種不同的形態(tài)：（1）17份RCC（30%）的特征類(lèi)似于“腎血管肌腺瘤”或“伴平滑肌間質(zhì)的RCC”；（2）34份RCC（59%）特征類(lèi)似于腎嫌色細(xì)胞癌；（3）6份RCC（11%）表現(xiàn)出顆粒狀嗜酸性囊性病理形態(tài)。不同的組織學(xué)變化也普遍存在于腎實(shí)質(zhì)，包括了囊腫或由上皮細(xì)胞排列的腎小管且具有突出的嗜酸性細(xì)胞質(zhì)和核仁。免疫組化顯示，所有的TSC-RCC中PAX8強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，而HMB45陰性表達(dá)。與散發(fā)性RCC相比，TSC-RCC具有獨(dú)特的臨床病理特征，包括女性為主、診斷年齡更年輕、多樣性、與AML相關(guān)、3種復(fù)發(fā)性組織學(xué)形態(tài)和無(wú)癥狀的臨床特征。對(duì)RCC形態(tài)學(xué)和臨床病理譜的了解將使外科病理學(xué)醫(yī)生更好地識(shí)別臨床TSC患者。

簡(jiǎn)評(píng)：本研究一共納入了來(lái)自18例TSC患者中共57份腎細(xì)胞癌組織標(biāo)本進(jìn)行了回顧性分析，與散發(fā)性腎細(xì)胞癌相比，TSC-RCC患者發(fā)病年齡更加年輕，女性為主，且具有雙側(cè)多發(fā)的特點(diǎn)，但是在隨訪期間沒(méi)有1例患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。本研究同樣將57份TSC-RCC分為3個(gè)亞組，分別為腎血管肌腺瘤樣組、腎嫌色細(xì)胞癌樣組和嗜酸性/囊性樣組，與Am J Surg Pathol. 2014 Jul;38(7):895-909.的研究發(fā)現(xiàn)有相似之處。值得我們注意的是，17例患者（94%）經(jīng)組織學(xué)證實(shí)合并腎AML，其中15例（88%）合并多發(fā)性AML，9例（50%）合并AML伴有上皮樣囊腫。此外，本研究發(fā)現(xiàn)腎血管肌腺瘤樣組TSC-RCC同樣具有腎血管平滑肌脂肪瘤的病理特征。這也提示我們?cè)谠\斷TSC-AML的時(shí)候，除了要警惕上皮樣血管平滑肌脂肪瘤（TCS-EAML）的可能性外，我們還應(yīng)該考慮是否同時(shí)伴隨TSC-RCC的可能性。

摘要：嗜酸性實(shí)性和囊性腎細(xì)胞癌（ESC RCC）是一種罕見(jiàn)、獨(dú)特的腫瘤類(lèi)型，尚未列入WHO腎腫瘤分類(lèi)。近來(lái)，在結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）患者中發(fā)現(xiàn)的RCC被分為3種形態(tài)：伴管狀乳頭狀結(jié)構(gòu)和平滑肌間質(zhì)分隔的RCC、嫌色細(xì)胞樣RCC和嗜酸性小細(xì)胞型RCC。其中，第三種類(lèi)型約占TSC相關(guān)RCC的11%，在組織學(xué)上與ESC RCC相同。散發(fā)性ESC RCC的細(xì)胞遺傳學(xué)特征已有相關(guān)研究，但其完整的分子基礎(chǔ)尚待闡明。我們采用二代測(cè)序方法檢測(cè)了2例無(wú)TSC臨床特征的散發(fā)性ESC-RCC患者，發(fā)現(xiàn)其存在TSC2基因的致病性體細(xì)胞突變，而未見(jiàn)其他RCC相關(guān)基因的改變，提示TSC2基因體細(xì)胞突變可能是散發(fā)性ESC RCC的特征之一。

簡(jiǎn)評(píng)：ESC RCC作為WHO腎腫瘤分類(lèi)中“未分類(lèi)腎細(xì)胞癌”之一，是一種罕見(jiàn)的腎癌病理類(lèi)型。臨床上既可散發(fā)出現(xiàn)，又可作為T(mén)SC相關(guān)腎細(xì)胞癌的一種。散發(fā)性和TSC相關(guān)的ESC RCC 在臨床表現(xiàn)、病理特點(diǎn)上（形態(tài)和免疫組化）均非常相似，二者均好發(fā)于女性，相對(duì)“惰性”，一般不伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。免疫組化特點(diǎn)（PAX8和CK20陽(yáng)性）是目前臨床上診斷散發(fā)性ESC RCC的重要依據(jù)，然而有研究分析了10例符合免疫組化診斷標(biāo)準(zhǔn)的散發(fā)性ESC RCC患者，發(fā)現(xiàn)其中4例為男性，且1例出現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（Am J Surg Pathol.2017;41:1299–1308.）。作者提出由于CK20等marker的特異性問(wèn)題及形態(tài)學(xué)判斷的主觀性，目前采用的形態(tài)+組化的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)可能造成ESC RCC診斷過(guò)程中出現(xiàn)假陽(yáng)性和假陰性，臨床上需要更為特異和客觀的診斷方法來(lái)準(zhǔn)確鑒別散發(fā)性ESC RCC。本研究在此背景下檢測(cè)了2例散發(fā)性ESC RCC組織的基因組學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)二者均存在TSC2雙等位基因變異，盡管樣本量較少，但為我們通過(guò)腫瘤組織遺傳學(xué)變異輔助診斷ESC RCC提供了很好的思路。未來(lái)若有大樣本研究證實(shí)該結(jié)論，遺傳學(xué)特點(diǎn)+腫瘤形態(tài)+組化將為散發(fā)性ESC RCC提供更為客觀準(zhǔn)確的依據(jù)，成為ESC RCC新的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

摘要：目的 以包含一對(duì)母子患者的家系為對(duì)象，研究無(wú)其他臨床表現(xiàn)的多發(fā)嗜酸性嫌色細(xì)胞癌（chRCCs）的遺傳學(xué)改變。方法  采用全外顯子測(cè)序法對(duì)患者的胚系DNA和雙側(cè)腎細(xì)胞癌組織DNA進(jìn)行遺傳分析。對(duì)于親代患者中檢出的胚系改變基因，同時(shí)在子代的胚系組織和chRCCs組織中驗(yàn)證是否存在同樣改變。結(jié)果  我們?cè)谟H代中檢出了幾種胚系基因突變。其中，TSC1和線粒體DNA突變同時(shí)在子代中被檢出。對(duì)于雙側(cè)chRCCs組織中的體細(xì)胞基因變異，我們并未發(fā)現(xiàn)常見(jiàn)的相關(guān)候選基因。結(jié)論  這是首個(gè)僅有雙側(cè)嗜酸性chRCCs表現(xiàn)的非典型TSC家系的全外顯子測(cè)序研究。結(jié)果表明胚系TSC1突變和線粒體DNA基因突變可能與chRCCs的發(fā)展有關(guān)。

同樣地，對(duì)于臨床上僅存在雙側(cè)腎血管平滑肌脂肪瘤（AML）的患者，是否應(yīng)該進(jìn)行TSC基因的篩查也尚無(wú)證據(jù)。筆者所在團(tuán)隊(duì)對(duì)僅存在雙側(cè)腎臟AML的患者行TSC1/2基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)部分患者攜帶TSC1/2胚系突變，且年輕患者突變比例更高。因此，對(duì)于無(wú)TSC相關(guān)癥狀的雙側(cè)腎臟AML患者，我們同樣建議進(jìn)行基因檢測(cè)，以排除TSC的可能。