驚聞東南風(fēng)雨驟作：地鐵皆成積水潭，直把魔都作帝都，唯有避暑山莊風(fēng)和日麗，大清天下一統(tǒng)萬萬年～

Olaparib在同源重組修復(fù)基因突變(HRRm，homologous recombination repair gene mutation)的轉(zhuǎn)移型去勢(shì)抵抗前列腺癌癌的三期PROfound研究中達(dá)到主要終點(diǎn)：

• olaparib達(dá)到主要終點(diǎn)：相比標(biāo)準(zhǔn)治療，顯著提升攜帶BRCA1/2或ATM突變的患者的影像學(xué)無進(jìn)展生存

• Olaparib成為唯一在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌四類腫瘤的3期臨床中獲得陽性結(jié)果的PARP抑制劑

前列腺癌是男性中第二大高發(fā)腫瘤，2018全球新發(fā)130萬并伴隨著高致死率；前列腺癌通常由包括睪丸素在內(nèi)的雄激素驅(qū)動(dòng)，盡管用雄激素去除療法(ADT)可以阻斷生成雄性激素，但是一旦快速進(jìn)展并擴(kuò)散至其他部位就會(huì)發(fā)生mCRPC。10-20%的晚期前列腺癌患者會(huì)在5年內(nèi)進(jìn)展成mCRPC，其中84%在初診時(shí)就是mCRPC；而在初診時(shí)沒有轉(zhuǎn)移的患者中，也有33%在2年內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移。盡管開發(fā)了一些新型療法，但是mCRPC的5年生存率依舊很低。

PROfound研究是一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)、開放的三期臨床，旨在探索Olaparib對(duì)比恩雜魯胺or阿比特龍?jiān)?/span>先前接受了新型激素抗腫瘤治療(阿比特龍或恩雜魯胺)后進(jìn)展且確認(rèn)了攜帶包括BRCA1/2、ATM、CDK1/2等在內(nèi)的HRR通路相關(guān)的15個(gè)基因中至少1個(gè)突變的mCRPC患者中的療效和安全性。

今日阿斯利康及其合作伙伴默沙東欣然宣告了olaparib在先前接受激素治療抗腫瘤后進(jìn)展的HRRm mCRPC的患者的3期臨床中做出陽性結(jié)果。

結(jié)果顯示，相比恩雜魯胺or阿比特龍的標(biāo)準(zhǔn)治療，Olaparib在BRCA1/2和ATM突變的亞組患者中能給主要終點(diǎn)——影像學(xué)無進(jìn)展生存期(rPFS)帶來統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著和有臨床意義的提升；而安全性和可耐受性則和先前臨床數(shù)據(jù)一致。

抗激素治療后失敗的mCRPC中疾病致死率很高，這塊繼續(xù)新型、有效的療法，而PROfound是唯一在mCRPC中證明PARP抑制劑有陽性結(jié)果的三期臨床，有助于提升該類腫瘤患者的長(zhǎng)期生存。

PROfound研究的數(shù)據(jù)會(huì)在將到來的學(xué)術(shù)會(huì)議上披露（ESMO 2019？），同時(shí)前列腺癌的其他研究也在有條不紊的進(jìn)行，包括探索Olaparib聯(lián)合阿比特龍一線治療的代號(hào)PROpel的臨床3期研究。

下面現(xiàn)場(chǎng)扒墳，之前Rucaparib治療HRRm相關(guān)的mCRPC的2期TRITON 2研究：入組的患者均攜帶至少1個(gè)HRR基因的胚系或體細(xì)胞突變，接受rucaparib 600mg BID治療，評(píng)估腫瘤病灶和PSA，直至影像學(xué)進(jìn)展亦或是其他原因引起的治療終止；主要終點(diǎn)是中心評(píng)估的ORR、PSA應(yīng)答(PSA下降≥50%的比例)

一共入組85例患者，隨訪5.3mo；分別85人和46人接受PSA應(yīng)答和ORR評(píng)估，其中BRCA1/2突變占了50%以上

患者基線如下：各個(gè)突變亞組在人種、ECOG PS、基線PSA、先前治療次數(shù)及種類、基線疾病轉(zhuǎn)移等因素上都比較均衡

安全性方面：95%患者至少經(jīng)歷了1次任意級(jí)別的TEAE，53%的患者經(jīng)歷了至少1次≥3級(jí)的TEAE，分別48.2%和29.4%的患者經(jīng)歷了因TEAE引起的治療中斷和劑量下調(diào)，而TEAE引起的治療終止和死亡分別5.9%和1.2%。

具體的TEAE方面，最常見的≥3級(jí) TEAE是貧血 15.3%，其余疲勞4.7%、轉(zhuǎn)氨酶升高4.7%、血尿3.5%、惡心3.5%、食欲下降3.5%、便秘3.5%。整體上與先前報(bào)道一致。

下面看療效數(shù)據(jù)：

首先是PSA應(yīng)答：BRCA1/2突變的患者中51%，ATM突變?yōu)?

然后看緩解率：同樣主要是的緩解來自BRCA1/2突變患者，這部分患者ORR 44%，ATM突變的患者未有報(bào)道確認(rèn)的緩解

簡(jiǎn)單橫向比較：BRCA1/2突變患者的ORR和PSA應(yīng)答好于歷史阿比特龍和恩雜魯胺，但這部分是HRR相關(guān)基因未加選擇的人群

然后看下Olaparib聯(lián)合阿比特龍對(duì)比安慰劑聯(lián)合阿比特龍用于化療失敗后的mCRPC的II期研究，另外該研究未區(qū)分HRR基因狀態(tài)

顯著提升rPFS：13.8mo vs 8.2mo，降低了35%的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)

安全性方面，還是不妙啊 

基于此設(shè)計(jì)三期臨床，只不過PROpel屬于一線治療：

The purpose of this study is to evaluate the efficacy and safety (including evaluating side effects) of combination of olaparib and abiraterone versus placebo and abiraterone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) who have received no prior cytotoxic chemotherapy or new hormonal agents (NHAs) at metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) stage.