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2019年1月8日，由第一三共制藥研發(fā)的Mirogabalin besilate獲得日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）批準(zhǔn)上市，商品名是Tarlige?（口服片劑，每片含有2.5mg、5mg、10mg、15mg的Mirogabalin），用于治療外周神經(jīng)性疼痛（PNP），包括糖尿病性外周神經(jīng)疼痛（DPNP）和帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（PHN）。目前，在美國和亞洲其他國家正在進(jìn)行Mirogabalin用于治療神經(jīng)性疼痛的臨床研究；在治療纖維肌痛方面，由于Ⅲ期臨床未達(dá)到主要終點，在美國和歐盟停止了該適應(yīng)癥的臨床開發(fā)；在中國還沒有開始進(jìn)行相關(guān)臨床研究 [2]。Mirogabalin屬于加巴噴丁類藥物，加巴噴丁類藥物可以作用于電壓門鈣通道（VGCC）亞基α2δ（CACNA2D），通過與α2δ結(jié)合，抑制背角中鈣離子介導(dǎo)的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，阻斷神經(jīng)元興奮和感覺信號傳導(dǎo)[3]。電壓門鈣通道是在可興奮細(xì)胞的細(xì)胞膜中發(fā)現(xiàn)的一組電壓門控離子通道，具有對鈣離子的滲透性。在生理或靜息膜電位下，VGCC是閉合的，在去極膜電位下被激活，當(dāng)VGCC被激活后，鈣離子內(nèi)流，使鈣敏感性鉀通道激活、肌肉收縮、神經(jīng)元激發(fā)、基因表達(dá)上調(diào)、激素或者神經(jīng)遞質(zhì)釋放，促進(jìn)感覺信息的處理，從而導(dǎo)致疼痛發(fā)展。VGCC由α1、α2δ、β1-4和γ四種不同的亞基組成，其中α2δ亞基分為α2δ-1（CACNA2D1）、α2δ-2（CACNA2D2）、α2δ-3（CACNA2D3）和α2δ-4（CACNA2D4）四種不同的亞型[4]。Mirogabalin對α2δ-1和α2δ-2都具有很強(qiáng)的結(jié)合力，體外Kd分別為13.5nM和22.7nM，但是在體外對α2δ-1的解離半衰期比α2δ-2更長，分別為11.1h和2.4小時，與α2δ-2的結(jié)合會迅速發(fā)生解離。而其同類藥物pregabalin對α2δ-1和α2δ-2也具有很短的解離半衰期（均為1.4h），說明Mirogabalin是比pregabalin更有效的電壓門鈣通道亞基α2δ-1調(diào)節(jié)劑[3]。DPNP的Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)（REDUCER；NCT02318706）：在DPND患者的Ⅲ期臨床試驗中治療14周后，相對于安慰劑，使用Mirogabalin 30mg/天的每周平均每日疼痛評分（ADPS）與基線相比顯著改善。盡管ADPS與基線相比降低≥30％的患者比例在安慰劑組和Mirogabalin組之間沒有顯著差異，但使用Mirogabalin 30mg/天的ADPS降低≥50％的患者比例明顯高于安慰劑。與安慰劑組相比，30mg/天的Mirogabalin組在睡眠干擾方面也有顯著改善，并且認(rèn)為其整體健康狀況“大大改善或更好”或“最低程度改善或更好”的患者比例顯著增加。 PHN的Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)（NEUCOURSE；NCT02318719）：在PHN患者的Ⅲ期試驗中，使用Mirogabalin 15、20或30mg/天治療14周后每周ADPS的改善顯著高于安慰劑。無論劑量如何，與安慰劑相比，Mirogabalin接受者的ADPS降低≥30％顯著增加，并且有更高比例的患者在30mg/天的Mirogabalin組中ADPS降低≥50％顯著高于安慰劑組。與安慰劑相比，每種Mirogabalin劑量與睡眠的顯著改善相關(guān)。一些Mirogabalin組也有明顯更多的患者認(rèn)為他們的整體健康狀況在治療14周后比安慰劑組“大大改善或更好”或“最低限度改善或更好”[3] 。不良反應(yīng)：臨床數(shù)據(jù)顯示，主要的不良反應(yīng)包括嗜睡、頭暈、體重增加和CNS反應(yīng)，還有少量患者出現(xiàn)心臟傳導(dǎo)異常、心率失常、水腫和視力輕度模糊等副作用[3]。目前已上市的作用于CACNA2D的藥物共有四個，均屬于加巴噴丁類藥物，主要用于治療糖尿病性神經(jīng)痛、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛等。Pregabalin和Gabapentin均由輝瑞公司研發(fā)，占據(jù)了該類藥物的主要市場，其中Pregabalin近五年的全球年銷售額均在50億美元以上。第一三共新上市的Mirogabalin作為結(jié)合力更強(qiáng)、選擇性更好的CACNA2D1調(diào)節(jié)劑，若未來兩年獲FDA批準(zhǔn)上市，預(yù)計將對Pregabalin市場份額產(chǎn)生較大的影響。處于臨床研究階段的該類靶點的藥物均是基于已上市藥物Pregabalin和Gabapentin的復(fù)方藥物，還沒有新藥物的臨床研究報道。在藥企在這一靶點的布局方面，目前已上市和處于臨床研究階段的該靶點藥物均由國外藥企研發(fā)，國內(nèi)藥企在該靶點上還沒有相關(guān)研究報道。在臨床上，神經(jīng)性疼痛對常規(guī)鎮(zhèn)痛藥的反應(yīng)性很差，往往用于初級保健機(jī)構(gòu)；一般也不推薦使用非甾體抗炎藥，因為它們?nèi)狈Ο熜Р⑶矣心I功能惡化的副作用。目前神經(jīng)性疼痛的一線治療藥物主要包括CACNA2D調(diào)節(jié)劑、三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）和血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs），然后是阿片類藥物和局部治療[5]。其中Duloxetine屬于SNRIs，由禮來公司研發(fā)，于2004年獲FDA批準(zhǔn)上市，主要用于治療重度抑郁癥和一些疼痛類疾病，該藥物近些年的全球年銷售額均在10億美元左右。目前，除了表1中幾類作用于CACNA2D的復(fù)方藥物用于治療神經(jīng)性疼痛，還有一些作用于其他靶點的藥物均處于臨床Ⅱ期或者臨床Ⅰ期研究階段。國內(nèi)藥企在這一疾病中只有海思科醫(yī)藥集團(tuán)有一個一類新藥——HSK-16149，于2018年11月被默認(rèn)許可臨床試驗，目前處于臨床Ⅰ期研究中，用于治療糖尿病性周圍神經(jīng)疼痛、纖維組織肌痛和帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛等慢性疼痛。
據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計，2017年全球有4.25億人患有糖尿病，高達(dá)50%的糖尿病患者患有周圍神經(jīng)性病變，其中有11%至26%患有DPNP；另外一方面，在美國，每年估計有100萬例帶狀皰疹患者，而在全球范圍內(nèi)，PHN約占帶狀皰疹患者的20%，這類神經(jīng)性疼痛的治療具有巨大的市場潛力[2]。然而總體來說，目前針對神經(jīng)性疼痛的臨床在研藥物還比較少，進(jìn)展最快的僅僅處于臨床Ⅱ期研究階段，已上市的明確的治療藥物也僅有五個（Mirogabalin、Gabapentin Enacarbil、Pregabalin、Duloxetine和Gabapentin），其中Pregabalin和Duloxetine均是重磅炸彈藥物，另外這五個已上市的藥物中有四個均是CACNA2D調(diào)節(jié)劑。因此，制藥公司尤其是國內(nèi)藥企應(yīng)當(dāng)增加在這一治療領(lǐng)域的研發(fā)投入，特別是針對CACNA2D靶點的藥物，開發(fā)更多用于治療慢性神經(jīng)性疼痛的藥物，為這類患者提供更多的治療選擇。PNP：peripheral neuropathic pain，外周神經(jīng)性疼痛DPNP：diabetic peripheral neuropathic pain，糖尿病性外周神經(jīng)性疼痛PHN：post-herpetic neuralgia，帶狀皰疹后遺神經(jīng)性疼痛VGCC：Voltage-gated calcium channel，電壓門鈣通道ADPS：average daily pain score，每日疼痛評分參考文獻(xiàn)：
1. 藥渡數(shù)據(jù)庫，https://data. 2. Cortellis數(shù)據(jù)庫 3. Deeks E D. Mirogabalin: First Global Approval[J]. Drugs, 2019, 79(4): 463-468. 4. Wiki. https://en./ 5. Baron R, Binder A, Wasner G. Neuropathic pain: diagnosis, pathophysiological mechanisms, and treatment [J]. The Lancet Neurology, 2010, 9(8): 807-819. 轉(zhuǎn)載聲明：本文經(jīng)「藥渡」授權(quán)轉(zhuǎn)載。
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