對(duì)于FGFR，不少咚友可能有些陌生。和其它明星靶點(diǎn)一樣，比如肺癌的EGFR和乳腺癌的Her2，F(xiàn)GFR基因異常也常常導(dǎo)致癌癥。所以，如果設(shè)計(jì)一些針對(duì)FGFR靶點(diǎn)的藥物，就能讓一些患者受益。

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7.1%的癌癥患者，F(xiàn)GFR都異常

2016年，一項(xiàng)納入4853例癌癥患者的基因測(cè)序研究顯示：7.1%的癌癥患者，F(xiàn)GFR基因都有異常，最常見的是FGFR1基因擴(kuò)增，占了50%。

膀胱癌患者的FGFR基因異常的比例最高，為32%，乳腺癌為18%，子宮內(nèi)膜癌13%，肺鱗癌13%，卵巢癌9%。具體如下：

FGFR基因家族，一共有四位兄弟，包括FGFR1/2/3/4，常見的突變類型包括基因擴(kuò)增/融合/缺失突變。

目前，國(guó)內(nèi)外頂尖藥企，正在研發(fā)多種FGFR靶向藥，包括Erdafitinib（厄達(dá)替尼）、BGJ398、AZD4547和BLU-554等第一代藥物，其中Erdafitinib已經(jīng)獲批上市。

可喜的是，第二代藥物TAS-120也正式登場(chǎng)。下面，我們給大家具體介紹一下這些藥物。

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第一個(gè)上市的FGFR靶向藥：厄達(dá)替尼

今年4月，基于一項(xiàng)二期臨床數(shù)據(jù)，美國(guó)FDA批準(zhǔn)厄達(dá)替尼用于FGFR突變的晚期膀胱癌。這個(gè)臨床試驗(yàn)一共招募了87名患者，其中1/4接受過(guò)PD-1/PD-L1抗體等藥物，使用厄達(dá)替尼治療的總體有效率為32.2%。

副作用方面：3-4級(jí)不良反應(yīng)主要是手指甲脫落、口腔炎、手足綜合征以及甲溝炎等。

對(duì)于厄達(dá)替尼，另一項(xiàng)納入187名晚期實(shí)體瘤的一期臨床試驗(yàn)，也值得關(guān)注：26名膀胱癌患者，有效率為46.2%；療效維持的中位時(shí)間是5.6個(gè)月；11名膽管癌患者，有效率為27.3%，療效維持的中位時(shí)間是11.4個(gè)月。

副作用方面：絕大多數(shù)都是1-2級(jí)輕微的，常見的表現(xiàn)形式是：口干、高磷血癥、呼吸困難等。

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奮起直追的第一代藥物

BGJ398、AZD4547和BLU-554

雖然至今尚未正式上市，BGJ398是最早開啟臨床試驗(yàn)的FGFR靶向藥之一，可以算是業(yè)內(nèi)的元老級(jí)靶向藥了。

在BGJ398的一期臨床試驗(yàn)中，入組了132名晚期實(shí)體瘤患者，其中：33名晚期尿路上皮癌患者，有效率為36%，包括1位患者腫瘤完全消失；21名FGFR擴(kuò)增的肺鱗癌，控制率為58.9%。

BGJ398針對(duì)膽管癌的二期臨床試驗(yàn)，61名患者入組，其中FGFR2融合突變的患者，有效率為18%，腫瘤控制率為83%，全組病人，腫瘤控制率為75%，具體如下：

與BGJ398相似，AZD4547也是FGFR靶向藥里的老江湖了。AZD4547主要在進(jìn)行肺鱗癌和胃癌的臨床試驗(yàn)。

15名FGFR1基因擴(kuò)增的肺鱗癌患者接受了AZD4547治療，1名患者客觀緩解，2名患者疾病穩(wěn)定超過(guò)3個(gè)月；另外一項(xiàng)入組了43名晚期肺鱗癌患者的小規(guī)模臨床試驗(yàn)，2名患者客觀緩解，中位總生存時(shí)間為7.5個(gè)月。

BLU-554也是一款值得關(guān)注的藥物，針對(duì)的靶點(diǎn)是FGFR4。一期臨床數(shù)據(jù)顯示，針對(duì)38位FGF19免疫組化陽(yáng)性的肝癌患者，6例患者腫瘤明顯縮小，客觀緩解率16%，26例患者腫瘤穩(wěn)定不進(jìn)展，具體如下。

目前，BLU-554針對(duì)肝癌的臨床試驗(yàn)咚咚正在招募中，感興趣的患者可以點(diǎn)擊閱讀原文下載“咚咚腫瘤科”app，在app首頁(yè)點(diǎn)擊招募版塊進(jìn)行了解，或者聯(lián)系咚咚助手小橙（微信號(hào)：dongdongkfxc）。關(guān)于BLU-554的更多臨床信息可以參考文章：一個(gè)值得肝癌患者關(guān)注的靶向新藥：BLU-554

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TAS-120：第二代FGFR靶向藥

控制率近100%

對(duì)于靶向藥來(lái)說(shuō)，有個(gè)千年難題就是耐藥：本來(lái)用著挺好，天天吃藥跟正常人一樣，但是，很多人一段時(shí)間之后就耐藥了。對(duì)于FGFR也是如此，隨著眾多靶向藥的臨床，尤其是厄達(dá)替尼的上市，有的患者已經(jīng)開始耐藥了。

因此，有遠(yuǎn)見、有實(shí)力的藥企開始研究第二代藥物。近期，一個(gè)潛在的候選者TAS-120，橫空出世：4名接受一代藥BGJ398治療起效但是后來(lái)有耐藥的膽管癌患者，接受了TAS-120治療，2名患者出現(xiàn)客觀緩解，另外2名患者疾病穩(wěn)定，具體如下。（PS：國(guó)內(nèi)一代藥還沒有上市，國(guó)外二代藥就已經(jīng)開始了，哎?。?/span>

這4名患者，接受第一代FGFR靶向藥治療后，腫瘤均出現(xiàn)40-70%的縮小，療效維持的時(shí)間從5.6個(gè)月到12.6個(gè)月不等。耐藥后，2名患者直接使用了二代靶向藥TAS-120，另2名患者中間接受過(guò)放化療等治療。這四位患者，接受TAS-120治療后：

• 1名患者，腫瘤縮小了76.7%，療效維持了近16個(gè)月；

• 2名患者腫瘤分別縮小了22.2%和47.4%；

• 1名患者腫瘤出現(xiàn)了輕微的增大，增大了8.3%，判定為疾病穩(wěn)定，療效維持了8.3個(gè)月。

這4名患者，用藥過(guò)程中影像學(xué)的變化如下圖所示：

所以，4位一代藥耐藥的患者，使用二代TAS-120，2位有效，2位病情穩(wěn)定，控制率100%，其中2位有效患者的PFS超過(guò)一年，頗有前景。

FGFR靶向藥物的研發(fā)與臨床在不斷向前推進(jìn)，相信未來(lái)能為這7.1%的癌癥患者帶來(lái)新的、更多的選擇。FGFR靶向藥，任重道遠(yuǎn)，但未來(lái)可期！咚咚也會(huì)持續(xù)關(guān)注！

參考文獻(xiàn)

1. The FGFR Landscape in Cancer: Analysis of 4,853Tumors by Next-Generation Sequencing. Clin Cancer Res. 2016 Jan 1;22(1):259-67.

2. Multicenter Phase I Study of Erdafitinib(JNJ-42756493), Oral Pan-Fibroblast Growth Factor Receptor Inhibitor, inPatients with Advanced or Refractory Solid Tumors.Clin Cancer Res. 2019 May 14.

3. Phase II Study of BGJ398 in Patients With FGFR-AlteredAdvanced Cholangiocarcinoma. J Clin Oncol. 2017 Nov 28:JCO2017755009

4. TAS-120 overcomes resistance to ATP-competitiveFGFR inhibitors in patients with FGFR2 fusion-positive intrahepaticcholangiocarcinoma.DOI: 10.1158/2159-8290.CD-19-0182

5. Brief Report: SWOG S1400D (NCT02965378), a PhaseII Study of the Fibroblast Growth Factor Receptor Inhibitor AZD4547 inPreviously-treated Patients with Fibroblast Growth Factor Pathway-ActivatedStage IV Squamous Cell Lung Cancer (Lung-MAP Sub-Study).J Thorac Oncol.2019 Jun 10. pii: S1556-0864(19)30462-9.

6. A Phase Ib Open-Label Multicenter Study ofAZD4547 in Patients with Advanced Squamous Cell Lung Cancers.Clin CancerRes. 2017 Sep 15;23(18):5366-5373.