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TNFRSF17是TNF-receptor家族的一員，被稱為腫瘤壞死因子受體超家族成員17，又名B細(xì)胞成熟抗原(BCMA或BCM)或CD269，它是由TNFRSF17基因編碼的蛋白質(zhì)。該受體表達(dá)于B淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞表面，是一種B淋巴細(xì)胞成熟的標(biāo)志蛋白[Mackay F, 2003]。 在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了30個(gè)腫瘤壞死因子受體(TNFR)超家族成員，其中大部分是Ⅰ型（胞外N末端，細(xì)胞內(nèi)C端）跨膜蛋白。這些I型膜蛋白胞外區(qū)具有保守的富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)域，并能通過蛋白-蛋白的相互作用來傳導(dǎo)細(xì)胞刺激信號(hào)。受不同類型的細(xì)胞及不同的外界環(huán)境的影響，它們可調(diào)節(jié)著細(xì)胞的不同生理功能，如細(xì)胞的激活、增殖、轉(zhuǎn)化、生存、凋亡及死亡。
在這些超家族成員中，部分成員胞質(zhì)區(qū)含死亡結(jié)構(gòu)域。多數(shù)成員與相應(yīng)配體結(jié)合為三聚體，啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)節(jié)多種生物學(xué)功能，亦參與多種病理損傷。TNFRSF17基因定位于16p13，其mRNA長(zhǎng)約1.2 kb。BCMA主要在由184個(gè)氨基酸殘基組成，其胞內(nèi)區(qū)含80個(gè)氨基酸殘基，可與TRAF(TNFR-associated factor)1，2，3相互作用并激活TRAF依賴的NF-κB，JNK和p38 MAPK途徑[Hatzoglou A, 2000]。其胞外區(qū)序列很短，只有一個(gè)CRD，胞外區(qū)具有保守的富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)域，并能通過蛋白-蛋白的相互作用來傳導(dǎo)細(xì)胞刺激信號(hào)。 BCMA高表達(dá)在漿細(xì)胞、漿母細(xì)胞及扁桃體生發(fā)中心的B細(xì)胞，但不表達(dá)于成熟漿細(xì)胞膜表面。在脾臟、胸腺、骨髓和心臟中檢測(cè)到，在腎和肺中檢測(cè)到較低的水平。BCMA是表達(dá)于B細(xì)胞表面的不含糖基的蛋白，其表達(dá)量隨著B細(xì)胞的發(fā)育成熟而逐漸增加［Laabi Y, 1994］。 它的主要配體是BAFF(B細(xì)胞激活因子，又名TALL-1、BLyS或THANK)和APRIL(一種增值誘導(dǎo)配體)[Salazar-Camarena D C, 2015]。 APRIL作為BCMA的一個(gè)重要的配體，屬于TNF(Tumor necrosis factor，腫瘤壞死因子)受體家族的成員(TNFSF-13A)，它與BCMA的另一配體BAFF有著30%的序列同源性，卻與它相比有著更高的親和力與BCMA相互作用。它由250個(gè)氨基酸構(gòu)成，其中28個(gè)氨基酸編碼細(xì)胞內(nèi)區(qū)域，201個(gè)氨基酸編碼II型穿膜蛋白及其胞外區(qū)域。 APRIL主要是通過破骨細(xì)胞分泌并且可以通過蛋白聚糖直接促進(jìn)惡性漿細(xì)胞的存活。它在腫瘤組織中有著較高的表達(dá)水平［Xu H, 2017］。APRIL與BCMA結(jié)合后可提升骨髓血細(xì)胞和漿母細(xì)胞的存活能力，同時(shí)可以上調(diào)關(guān)鍵的免疫檢查點(diǎn)分子。 BAFF，也叫做 BLys，屬于TNF家族的成員(TNFSF-13B)。它是一個(gè)由285個(gè)氨基酸組成的，相對(duì)分子質(zhì)量約為31.3 k的Ⅱ型跨膜蛋白，存在著膜結(jié)合和可溶性蛋白兩種形式。 BAFF的過量表達(dá)會(huì)誘發(fā)多發(fā)性骨髓瘤的產(chǎn)生，它的缺乏會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫功能低下，引起一些免疫缺陷病的產(chǎn)生。 Figure 1 Ligand and function of BCMAB細(xì)胞成熟抗原(B-cell maturation antigen， BCMA)可分別與B細(xì)胞激活因子BAFF或APRIL(a proliferation induced ligand)兩種配體相結(jié)合。
此外，BAFF的受體還包括TNFR家族成員TACI(transmembrane activator and calcium-modulator and cytophilin ligand interactor)和BAFF-R(B cell activating factor belonging to the TNF family receptor)。這三種受體和兩種配體共同組成的系統(tǒng)可以對(duì)免疫活性細(xì)胞進(jìn)行多方面調(diào)控[Yu G, 2000]。研究表明TNFRSF17可通過與TRAF蛋白結(jié)合，并激活p38，c-jun，Elk和NF-κB等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，介導(dǎo)與細(xì)胞的分化和生長(zhǎng)相關(guān)的生理過程[Hatzoglou A, 2000]。BCMA 與配體結(jié)合后可激活相應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。常見的與BCMA相關(guān)的信號(hào)通路分別是NF-κB信號(hào)通路［Promiscuous Mutations Activate the Noncanonical NF-κB Pathway in Multiple Myeloma[J]. Cancer Cell, 2007, 12(2):131-144.］及JNK 信號(hào)通路。
在無刺激信號(hào)下，NF-κB存在與胞漿中，與其抑制物IκB結(jié)合，處于無轉(zhuǎn)錄活性狀態(tài)。BCMA與其配體的結(jié)合可以激活經(jīng)典的NF-κB信號(hào)通路。細(xì)胞受刺激后，以細(xì)胞內(nèi)的腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子TRAF為第二信使［Smulski C R, 2017］，激活I(lǐng)KK復(fù)合物(IKKα、IKKβ、NEMO)，并進(jìn)一步磷酸化IκB，釋放出細(xì)胞核因子p50 /p65，從而與細(xì)胞核內(nèi)的目的基因相互結(jié)合，通過調(diào)節(jié)其目的基因的轉(zhuǎn)錄，翻譯過程，致使抗凋亡蛋白 Bcl-2、Bcl-x L、Mcl-1、Bcl-w和 A1上調(diào)，bax、bak等促凋亡蛋白下調(diào)，最終增加了B細(xì)胞的增殖、存活率。這對(duì)包括多發(fā)性骨髓瘤在內(nèi)的許多B細(xì)胞惡性腫瘤的生存是至關(guān)重要的。Figure 2 NF-κB signaling pathway activated upon BCMA ligand bindingJNK/SAPK信號(hào)通路是 MAPK 通路中的重要通路之一。對(duì)JNK信號(hào)通路的抑制可降低BCMA的mＲNA和蛋白表達(dá)水平，表明JNK通路活化與BCMA的表達(dá)呈正相關(guān)，并且可以調(diào)節(jié)BCMA的表達(dá)。BCMA與配體的結(jié)合可激活p38、Elk等細(xì)胞內(nèi)一系列信號(hào)通路，在自身免疫疾病和體液免疫中均有重要作用。因此BCMA可能與很多疾病的發(fā)病有關(guān)系。
霍奇金淋巴瘤來源于惡性的HRS細(xì)胞(Hodgkin and Reed-Sternberg cells)的大量克隆，這些B細(xì)胞來源的部分組成了霍奇金淋巴瘤的10％以上。HRS細(xì)胞表面表達(dá)TACI和BCMA受體，BAFF和APRIL通過與其受體的結(jié)合促進(jìn)HRS細(xì)胞的存活和增殖。多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種無法治愈的惡性腫瘤，其特點(diǎn)是患者骨髓中漿細(xì)胞惡性增生。該疾病與BCMA相關(guān)。當(dāng)前主要使用蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑等來緩解多發(fā)性骨髓瘤的癥狀，但是均不能徹底清除腫瘤[Ormh J M, 2017]。另外，現(xiàn)有的研究證明BCMA與多種自身免疫性疾病有密切的關(guān)系[Vincent F B, 2013]，在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人(rheumatoid arthritis RA)的血清檢測(cè)中，發(fā)現(xiàn)BCMA的另一配體——APRIL表達(dá)明顯增高，風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎累及滑膜表面的BCMA表達(dá)亦增加[Nagatani K, 2007]。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中，BCMA的表達(dá)水平明顯增高[Ju S, 2006]，BCMA可能還與系統(tǒng)紅斑狼瘡的疾病活動(dòng)情況相關(guān)。在腫瘤研究中發(fā)現(xiàn)BCMA與APRIL結(jié)合介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞增殖在肝癌、卵巢癌、神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤等腫瘤中起重要的作用[Pelekanou V, 2013]。TNFRSF17作為IBD發(fā)病的候選易感基因。TNFRSF17多態(tài)性的單倍型可能與潰瘍性結(jié)腸炎和腸易激綜合癥的易感性有關(guān)。B細(xì)胞表面成熟抗原（B-cell maturation antigen, BCMA）最早發(fā)現(xiàn)于成熟的B淋巴細(xì)胞表面，在其他組織細(xì)胞中幾乎不表達(dá)。它在惡性增殖的B淋巴細(xì)胞（例如骨髓瘤細(xì)胞、白血病細(xì)胞）中高度表達(dá)。同時(shí)它通過介導(dǎo)下游信號(hào)通路，在細(xì)胞的存活、增殖、轉(zhuǎn)移和耐藥中起著關(guān)鍵性的作用，這些特性使得它成為免疫治療的一個(gè)靶點(diǎn)，特別是對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤的治療。
Figure 3 Targeted therapy of BCMABCMA，由于其僅限于表達(dá)在漿細(xì)胞中，在天然的和記憶性 B 細(xì)胞中不表達(dá)的特性，已作為一個(gè)新的藥物靶點(diǎn)用于診斷并治療多發(fā)性骨髓瘤［Tai Y T, 2015］。目前，針對(duì)BCMA的新型腫瘤免疫治療方法主要包括CAR-T療法[Tai Y T, 2015] [Lee L, 2016]、雙特異性抗體和抗體藥物偶聯(lián)物。最近研究[De-Xiu B, 2018]也表明了靶向BCMA的CAR-T能夠在體內(nèi)有效清除骨髓瘤細(xì)胞。 靶向BCMA的 CAＲ-T療法主要產(chǎn)品有 KITE-585、bb2121、LCAＲ-B3。 在BCMA-CAR-T治療MM患者的過程中，存在一定的毒副作用，主要為CRS。CRS主要是由于CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)大量擴(kuò)增、短時(shí)間內(nèi)大量殺傷腫瘤細(xì)胞后釋放一系列炎癥介質(zhì)，包括IL-6、IL-2、IL-1、TNF-α、IFN-γ等，導(dǎo)致患者出現(xiàn)的以高熱、胸悶、氣短、多漿膜腔積液、低血壓、癲癇發(fā)作等為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。 [1] Mackay F, Schneider P, Rennert P, et al. BAFF and APRIL: a tutorial on B cell survival [J]. Annual Review of Immunology, 2003, 21(1): 231-264.[2] Carbonnel F. A new gene, BCM, on chromosome 16 is fused to the interleukin 2 gene by a t (4;16)(q26;p13) translocation in a malignant T cell lymphoma [J]. Embo Journal, 1992, 11(11): 3897-3904.[3] Hatzoglou A, Roussel J, Bourgeade M F, et al. TNF Receptor Family Member BCMA (B Cell Maturation) Associates with TNF Receptor-Associated Factor (TRAF) 1, TRAF2, and TRAF3 and Activates NF-?B, Elk-1, c-Jun N-Terminal Kinase, and p38 Mitogen-Activated Protein Kinase [J]. The Journal of Immunology, 2000, 165(3): 1322-1330.[4] Laabi Y, Gras M P, Brouet J C, et al. The BCMA gene, preferentially expressed during B lymphoid maturation, is bidirectionally transcribed [J]. Nucleic Acids Research, 1994, 22(7): 1147-1154.[5] Salazar-Camarena D C, Ortiz-Lazareno P C, Cruz A, et al. Association of BAFF, APRIL serum levels, BAFF-R, TACI and BCMA expression on peripheral B-cell subsets with clinical manifestations in systemic lupus erythematosus [J]. Lupus, 2015: 0961203315608254.[6] Xu H, Dong P, Ma X, et al. B cell-activating factor regulates the survival of B lymphocytes infected with human cytomegalovirus [J]. Immunology Letters, 2017, 187: 1-6.[7] Tai Y T, Acharya C, An G, et al. APRIL and BCMA promote human multiple myeloma growth and immunosuppression in the bone marrow microenvironment [J]. Blood, 2016, 127(25): 3225-3236.[8] Yu G, Boone T, Delaney J, et al. APRIL and TALL-1 and receptors BCMA and TACI: system for regulating humoral immunity [J]. Nature Immunology, 2000, 1(3): 252-256.[9] Coquery C M, Erickson L D. Regulatory roles of the tumor necrosis factor receptor BCMA [J]. Critical Reviews in Immunology, 2012, 32(4): 287-305.[10] O'Connor B P, Raman V S, Erickson L D, et al. BCMA Is Essential for the Survival of Long-lived Bone Marrow Plasma Cells [J]. Journal of Experimental Medicine, 2003, 199(1): 91-98.[11] Rennert P, Schneider P, Cachero T G, et al. A Soluble Form of B Cell Maturation Antigen, a Receptor for the Tumor Necrosis Factor Family Member April, Inhibits Tumor Cell Growth [J]. Journal of Experimental Medicine, 2000, 192(11): 1677-1684.[12] Avery D T, Kalled S L, Ellyard J I, et al. BAFF selectively enhances the survival of plasmablasts generated from human memory B cells [J]. Journal of Clinical Investigation, 2003, 112(2): 286-97.[13] Keats J J, Fonseca R, Chesi M, et al. Promiscuous Mutations Activate the Noncanonical NF-κB Pathway in Multiple Myeloma [J]. Cancer Cell, 2007, 12(2): 131-144.[14] Smulski C R, Kury P, Seidel L M, et al. BAFF- and TACI-Dependent Processing of BAFFR by ADAM Proteases Regulates the Survival of B Cells [J]. Cell Reports, 2017, 18(9): 2189-2202.[15] OrmhoJ M, Bedoya F, Frigault M J, et al. CARs in the Lead Against Multiple Myeloma [J]. Current Hematologic Malignancy Reports, 2017, 12(2): 119-125.[16] Vincent F B, Saulep-Easton D, Figgett W A, et al. The BAFF/APRIL system: Emerging functions beyond B cell biology and autoimmunity [J]. Cytokine & growth factor reviews, 2013, 24(3): 203-215.[17] Nagatani K, Itoh K, Nakajima K, et al. Rheumatoid arthritis fibroblast-like synoviocytes express BCMA and are stimulated by APRIL [J]. Arthritis & Rheumatism, 2007, 56(11): 3554-3563.[18] Ju S, Zhang D, Wang Y, et al. Correlation of the expression levels of BLyS and its receptors mRNA in patients with systemic lupus erythematosus [J]. Clinical Biochemistry, 2006, 39(12): 1131-1137.[19] Pelekanou V, Notas G, Kampa M, et al. BAFF, APRIL, TWEAK, BCMA, TACI and Fn14 Proteins Are Related to Human Glioma Tumor Grade: Immunohistochemistry and Public Microarray Data Meta-Analysis [J]. PLOS ONE, 2013, 8.[20] Vasiliki P, George N, Paraskevi A, et al. BCMA (TNFRSF17) Induces APRIL and BAFF Mediated Breast Cancer Cell Stemness [J]. Frontiers in Oncology, 2018, 8: 301-.[21] Lee L, Bounds D, Paterson J, et al. Evaluation of B cell maturation antigen as a target for antibody drug conjugate mediated cytotoxicity in multiple myeloma [J]. British Journal of Haematology, 2016.[22] De-Xiu B, Reshma S, Choi E E, et al. Pre-clinical validation of B cell maturation antigen (BCMA) as a target for T cell immunotherapy of multiple myeloma [J]. Oncotarget, 2018, 9(40).
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