1987年，加州大學(xué)洛杉磯分校醫(yī)學(xué)院Dennis Slamon團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《科學(xué)》上的研究震動(dòng)學(xué)界：在大約20%-30%的乳腺癌中，HER2這個(gè)蛋白的是正常細(xì)胞的100倍之多[1]。

現(xiàn)在我們已經(jīng)知道HER2是個(gè)癌基因，它的致瘤機(jī)制是抑制凋亡，促進(jìn)增殖；增加腫瘤細(xì)胞的侵襲性；促進(jìn)腫瘤血管新生和淋巴管新生[2]。

Slamon教授肯定沒(méi)想到的是，這個(gè)HER2，它不僅僅是促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)這么簡(jiǎn)單，它還有隱藏的非常深的另一面，直到32年之后的今天才被發(fā)現(xiàn)：HER2還可以抑制抗腫瘤的免疫反應(yīng)！

近日，浙江大學(xué)徐平龍教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，HER2切斷了免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生的異常DNA的監(jiān)測(cè)，強(qiáng)烈地抑制了一條重要免疫通路的激活[3]。

HER2不僅幫助腫瘤發(fā)展壯大，它還幫癌細(xì)胞擺平了免疫監(jiān)視。難怪HER2陽(yáng)性乳腺癌曾經(jīng)那么兇險(xiǎn)。

這項(xiàng)重要的研究成果刊登在著名期刊《自然·細(xì)胞生物學(xué)》上，吳世英、張倩和張飛三位博士是并列第一作者。

論文截圖[3]

Slamon教授32年前的那個(gè)發(fā)現(xiàn)，催生了一系列抑制HER2活性的抗癌藥物。它們徹底改寫了乳腺癌治療史，讓HER2陽(yáng)性乳腺癌從當(dāng)時(shí)的預(yù)后最差，變成現(xiàn)在的預(yù)后最好。

HER2是ErbB家族受體的重要成員，排行老二，所以也叫ERBB2。這個(gè)家族的老大哥ERBB1也大名鼎鼎，它就是肺癌中常見的EGFR。此外還有ERBB3和ERBB4。

實(shí)際上，這四兄弟的正常激活是胚胎發(fā)育所必需的，但是如果過(guò)度活躍了，就容易觸發(fā)癌癥[4]。對(duì)于HER2而言，通常在轉(zhuǎn)移性乳腺癌，前列腺癌和卵巢癌中發(fā)生改變[5，6]。而且，HER2還有個(gè)特點(diǎn)是，它發(fā)揮作用主要是通過(guò)與三個(gè)兄弟形成二聚體[2]。

乳腺癌的發(fā)展過(guò)程

（DOI：10.1038/d41586-018-01634-w）

根據(jù)科學(xué)家對(duì)HER2促癌機(jī)制的理解，抑制HER2的抗癌療法，應(yīng)該就是抑制腫瘤的生長(zhǎng)。但是，科學(xué)家卻在一些研究中發(fā)現(xiàn)，HER2抑制劑，如曲妥珠單抗，可誘導(dǎo)強(qiáng)大的淋巴細(xì)胞腫瘤浸潤(rùn)，而且它的療效在很大程度上取決于免疫調(diào)節(jié)[7]。

而且，越來(lái)越多的證據(jù)表明，先天免疫系統(tǒng)——特別是I型干擾素（IFN）和IFN刺激基因（ISGs）——參與到了HER2抑制劑的抗癌事業(yè)中[8，9]，中和IFN受體1（IFNAR1），甚至可以消除HER2單抗的抗癌效果[10，11]。

HER2和它的家人

（DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1432）

看到IFN和ISGs這倆家伙，你們想到了啥？

有沒(méi)有想到監(jiān)測(cè)游離DNA片段的cGAS–STING通路。

主要從事核酸天然免疫識(shí)別和腫瘤免疫研究的徐教授團(tuán)隊(duì)想到了。

cGAS–STING通路竟然與HER2有一腳？

這就有意思了。

圖：National Cancer Institute

話說(shuō)回來(lái)，HER2的免疫抑制劑功能之所以等到今日才被發(fā)現(xiàn)，主要是因?yàn)?strong>cGAS-STING這條通路在2013年才被華人科學(xué)家陳志堅(jiān)打通[12]。

說(shuō)起cGAS-STING這條通路，那不得不夸一下。它主要負(fù)責(zé)監(jiān)測(cè)細(xì)菌和病毒的入侵，以及人體的一些其他會(huì)產(chǎn)生游離DNA片段的損傷等其他異常。發(fā)現(xiàn)異常之后，它就會(huì)促進(jìn)IFN的產(chǎn)生，激活更廣泛的免疫系統(tǒng)。

我們都知道，癌細(xì)胞里面其實(shí)是很混亂的，是個(gè)產(chǎn)生異常DNA片段的大戶，因此腫瘤也是實(shí)時(shí)處于cGAS-STING通路的監(jiān)控之下的。而且，早就有研究表明，除了產(chǎn)生IFN和細(xì)胞因子之外，cGAS-STING通路還可以通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞衰老[13，14]和細(xì)胞死亡，在腫瘤微環(huán)境中增強(qiáng)抗腫瘤免疫活動(dòng)[15，16]。

STING通路（DOI：10.1038/ni.3558）

那如何證明HER2確實(shí)抑制了免疫通路呢？

研究人員第一步是通過(guò)一個(gè)文庫(kù)，研究了HER2一家，看看究竟哪個(gè)能抑制STING信號(hào)通路。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，只有HER2，尤其是HER2位于細(xì)胞內(nèi)的那部分。其他的三兄弟都不太行，而且HER2對(duì)免疫的抑制還是劑量依賴性的。也就是說(shuō)，HER2越多，這個(gè)抑制效果越強(qiáng)烈。

緊接著，研究人員分別用HER2抑制劑和基因敲除的方法，再次確認(rèn)上述結(jié)果。不出意料，加入HER2抑制劑之后，細(xì)胞檢測(cè)DNA的能力增強(qiáng)了，而抑制HER2的其他兄弟們則沒(méi)有這個(gè)效果。如果是在HER2基因敲除的細(xì)胞里，加入HER2抑制劑就沒(méi)啥效果了。研究人員還在其他幾種癌細(xì)胞株中檢驗(yàn)了這個(gè)發(fā)現(xiàn)。

上面這些證據(jù)足以說(shuō)明，HER2是cGAS-STING通路的有效抑制劑啊。

只有HER2行[3]

那這個(gè)過(guò)程是如何發(fā)生的呢？

正常情況下，細(xì)胞在感知到游離DNA之后，STING這個(gè)蛋白會(huì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上聚集，并轉(zhuǎn)移到高爾基體上，完成信號(hào)的傳遞。但是，研究人員發(fā)現(xiàn)HER2在細(xì)胞內(nèi)的那部分會(huì)阻礙STING聚集。通過(guò)共聚焦顯微鏡，研究人員發(fā)現(xiàn)原本應(yīng)該定居在細(xì)胞膜上的HER2跑到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上去了，而且在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)區(qū)室內(nèi)聚集，更奇怪的是HER2似乎跟STING在一起了。

根據(jù)上圖可以明顯看出，HER2異位了。而且HER2抑制劑可以阻止這個(gè)過(guò)程[3]

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，HER2在細(xì)胞內(nèi)的那部分可以和STING的羧基端尾部相結(jié)合。它倆確實(shí)能互作。而，HER2抑制劑可以阻止這個(gè)過(guò)程。

巧的是，STING要傳遞信號(hào)的話，就需要自己的羧基端尾部與另一個(gè)叫做TBK1的重要蛋白結(jié)合。也就是說(shuō)，HER2插足了STING和TBK1的好姻緣。

實(shí)際上，HER2為了和STING在一起，做出的努力遠(yuǎn)不止這些。它還找來(lái)了自己的好伙伴AKT1，讓AKT1纏住TBK1，并通過(guò)特定位置的磷酸化抑制TBK1的活性。如此一來(lái)，STING自身被HER2纏住了，TBK1對(duì)它也沒(méi)了興趣，STING就完全沒(méi)有機(jī)會(huì)再和TBK1結(jié)合，并把抗癌信號(hào)傳遞出去了。

HER2為了保護(hù)癌細(xì)胞也真是拼了，連自己都能豁出去。

HER2抑制免疫系統(tǒng)的機(jī)制[3]

搞清楚這些機(jī)制之后，研究人員證實(shí)了HER2可以抑制免疫系統(tǒng)的抗病毒活性，保護(hù)癌細(xì)胞免遭STING引起的免疫抗腫瘤活性。此外，HER2還可以抑制細(xì)胞的衰老和死亡。

總的來(lái)說(shuō)，HER2把cGAS-STING通路激發(fā)的免疫活性掐斷了。

HER2與腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)系[3]

如此看來(lái)，HER2抑制劑很有可能還是個(gè)免疫治療藥物。尤其是，它們或許能拯救cGAS-STING通路，激發(fā)廣泛的免疫激活。這就為HER2抑制劑聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑，治療乳腺癌奠定了理論基礎(chǔ)。

希望中國(guó)科學(xué)家的這個(gè)研究能給HER2乳腺癌患者帶來(lái)更好的療法。

編輯神叨叨

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參考資料：

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[5].Moasser M M. The oncogene HER2: its signaling and transforming functions and its role in human cancer pathogenesis[J]. Oncogene, 2007, 26(45): 6469.

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本文作者 | BioTalker