數(shù)十年來，我們一直被灌輸?shù)睦砟睿捍竽X是“免疫豁免區(qū)”，大腦與免疫系統(tǒng)之間缺乏直接的聯(lián)系，大腦和后天免疫系統(tǒng)相互分離沒有關系，任何大腦的免疫活動都被認知為一種異常狀態(tài)。然而，現(xiàn)在大量的研究證實他們關系密切。

我們先來全面認識一下人體的免疫系統(tǒng)

免疫系統(tǒng)(immune system)是機體執(zhí)行免疫應答及免疫功能的重要系統(tǒng)。由免疫器官、免疫細胞和免疫活性物質(zhì)組成。免疫本質(zhì)就是識別“自我”和“非自我”——自我的部分就保留，非自我的部分就消滅。

人體是個多細胞戰(zhàn)場，有兩股力量在相持著：病原體和免疫系統(tǒng)。

在自閉癥的發(fā)生、發(fā)展過程中，遺傳因素并非決定性因素?？梢韵胂笕绻蚤]癥是由基因決定，那么發(fā)病率應該在一個比較穩(wěn)定的水平。事實是發(fā)病率和病人總數(shù)在不斷上升。

近20年的基因研究也并未確定自閉癥的標記性基因，而被認為可能有關的基因在大多數(shù)自閉癥患者中是查不到的，并且這些基因與炎癥和免疫密切相關。

自閉癥的免疫學機制可能是自閉癥發(fā)病的重要基礎，也是未來自閉癥治療的新方向。

自閉癥的免疫學特征包括：（1）慢性病程、病因不明；（2）免疫病家族史：銀屑病、風濕性關節(jié)炎和乳糜瀉等；（3）自身免疫性疾病：川崎病、皮膚炎癥表現(xiàn)（瘙癢、紅腫）、胃腸道癥狀（便秘、腹瀉、腹痛、腹脹）；（4）疫苗接種問題：部分患兒在接種疫苗后很快發(fā)病。（5）過敏及食物不耐受現(xiàn)象：患兒普遍對牛奶中的酪蛋白和小麥的麥膠蛋白不耐受，其相關的免疫球蛋白（Ig）G顯著升高；大多數(shù)禁食或去除不耐受食物的患兒，皮膚炎癥消退，興奮性顯著下降，認知、理解和語言都有一定程度的改善。

自閉癥患者不僅有神經(jīng)精神異常和神經(jīng)系統(tǒng)功能異常，同時還有各種各樣的其他問題，比如胃腸道炎癥、免疫系統(tǒng)功能失調(diào)、新陳代謝異常和線粒體功能障礙等，實際上自閉癥是一系統(tǒng)性疾病。

顯著的神經(jīng)炎癥和小膠質(zhì)細胞的活化為孤獨癥患者最突出的特征之一。神經(jīng)炎癥是神經(jīng)組織的炎癥反應，也是神經(jīng)免疫系統(tǒng)的免疫反應。它可能是某些原因所引起的，包括有毒代謝物、自身免疫反應、衰老、病毒和微生物作用、腦或脊髓損傷、空氣污染或被動吸煙等引起。

我們知道，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）包括腦和脊髓，存在著天然的免疫細胞——小膠質(zhì)細胞。CNS通常是免疫特權部位，所謂免疫特權是指由于存在星形膠質(zhì)細胞和內(nèi)皮細胞組成的血腦屏障（BBB），外周免疫細胞通常被阻斷。然而，外周循環(huán)的免疫細胞可能穿透受損的血腦屏障，并遇到表達組織相容性復合物（histocompatibility complex）分子的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，從而使免疫反應持續(xù)存在。

在健康的大腦中，局部炎癥的細胞分泌細胞因子，以召集小膠質(zhì)細胞清除感染或損傷。然而在神經(jīng)炎癥中，細胞可能持續(xù)釋放細胞因子和趨化因子，從而損害血腦屏障。外周免疫細胞通過這些細胞因子被召集穿透受損的血腦屏障而達到損傷部位。這些常見細胞因子包括：在星形膠質(zhì)細胞增生期間產(chǎn)生的白細胞介素-6（IL-6），白細胞介素 -1β（IL-1β）和腫瘤壞死因子α（TNF-α），它們可誘導神經(jīng)元毒性。

自閉癥患者的大腦皮層、白質(zhì)，特別是在小腦炎癥因子顯著增多，如白介素（IL）-β1和腫瘤壞死因子（TNF）-α。星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生炎癥細胞因子，如TNF-α和單核細胞趨化蛋白（MCP）-1。細胞因子的異?？赡茉谏窠?jīng)元的發(fā)育和活化中具有重要的生物學效應。

對33個自閉癥孩子與18個正常、20個智力遲緩和12個唐氏綜合癥孩子做比較，發(fā)現(xiàn)58%的自閉癥患兒抗髓磷脂蛋白自抗體陽性，其他孩子中只有9%陽性。

髓鞘形成是人腦發(fā)育的重要組成部分。髓磷脂像護套一樣把神經(jīng)包圍起來，神經(jīng)必須依賴髓磷脂才能有效地傳導能量的脈沖。就像電線的絕緣外層，髓磷脂的脂肪層幫助把電流圍護起來，從而保持神經(jīng)電信號的完整性。當電線的絕緣遭到破壞或毀壞時，電流就會中斷或者短路。當免疫系統(tǒng)攻擊自身的髓磷脂時，短路就在大腦里發(fā)生了。因此，自閉癥腦組織的免疫異常與神經(jīng)發(fā)育和障礙關系密切。

弗吉尼亞大學醫(yī)學院神經(jīng)科學系的研究人員也發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)直接影響甚至控制著生物的社會活動，如與他人互動的欲望。

研究表明，干擾素γ，一種特異性免疫分子，對動物的社會行為至關重要。許多生物，像蒼蠅、斑馬魚、鼠類等在社會活動時都可刺激干擾素γ產(chǎn)生應答。一般情況下，該分子由免疫系統(tǒng)應答細菌、病毒或寄生蟲時產(chǎn)生。通過基因改造阻斷小鼠的干擾素γ后，小鼠的大腦區(qū)域變得活動過度，小鼠社會性變?nèi)酢Ｖ笾匦抡{(diào)整干擾素γ，大腦連通性恢復正常。

干擾素有助于控制病毒感染，干擾素表達下降將會延緩孕婦和她的胎兒對病毒感染的控制。病毒感染也誘導趨化因子產(chǎn)生，而趨化因子在胎兒大腦發(fā)育中發(fā)揮著輔助性作用。干擾素水平下降和趨化因子水平上升結合在一起能夠潛在地改變遭受病毒感染的胎兒的大腦發(fā)育。

早在20世紀70年代末就有研究發(fā)現(xiàn)，孕婦患病毒感染后，其子代患孤獨癥的概率增大。后來數(shù)個研究均提示，孕期感染與孤獨癥發(fā)生可能有一定的關系。

目前已知的相關病原體有：風疹病毒、巨細胞病毒、水痘——帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒、梅毒螺旋體和弓形蟲等。目前推測，這些病原體產(chǎn)生的抗體，由胎盤進入胎兒體內(nèi)，與胎兒正在發(fā)育的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生交叉免疫反應，干擾了神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育，從而導致了自閉癥的發(fā)生。

最近的一項關于孕婦早期飲食與自閉癥發(fā)生的研究表明，孕婦攝入大量富含丙酸鹽的加工食品后，可能會導致丙酸鹽在母體胃腸道中積聚，在經(jīng)過循環(huán)后，丙酸鹽會透過胎盤屏障，與神經(jīng)膠質(zhì)祖細胞上的GPR41受體結合，導致神經(jīng)分化受到干擾。進而抑制下游PTEN的表達并激活Akt途徑，促使神經(jīng)膠質(zhì)的增殖和分化。神經(jīng)膠質(zhì)細胞成熟后將繼續(xù)產(chǎn)生炎癥細胞因子并釋放GFAP，影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。

自閉癥患者胃腸道的免疫異常也是引起大腦發(fā)育障礙的又一原因。自閉癥患者多有胃腸道受累，常見癥狀：便秘、腹瀉、反酸、打嗝和腹痛等。52%有胃腸道癥狀的患兒出現(xiàn)睡眠障礙和夜間驚醒，43%反流性食管炎的患兒表現(xiàn)為不可解釋的易激惹性。此外，自傷和攻擊等問題行為，以及睡眠紊亂或煩躁等情緒問題，在胃腸道受累的患者中普遍存在。

人體的消化道不僅消化食物和吸收營養(yǎng)物質(zhì)，也是抵抗外來病菌侵犯的主要器官。大量的免疫細胞存在于腸道，殺滅對人體有害的微生物，與有益的微生物共生，分泌保護性因子，發(fā)揮天然屏障作用。如果出現(xiàn)腸道問題，則無法保證人體所需的營養(yǎng)物吸收，有害的物質(zhì)反而可穿過腸道粘膜進入血流，再經(jīng)血腦屏障進入大腦。

自閉癥患兒的內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)存在明顯的腸道炎癥，導致“腸漏”。自閉癥胃腸道的免疫異常包括：小腸免疫球蛋白IgG升高，與淋巴細胞浸潤和腺細胞增殖有關；患兒腸道內(nèi)淋巴細胞CD8明顯升高；粘膜固有層過量T細胞浸潤；腸上皮細胞膜和基底膜出現(xiàn)IgG1和IgG4的沉積；腸道淋巴細胞自發(fā)產(chǎn)生的TNF-α增加。

自閉癥患者經(jīng)常伴隨食物不耐受癥狀，進食不耐受的食物后，腸道局部出現(xiàn)免疫炎癥反應，釋放的有害物質(zhì)迅速入血，穿過血腦屏障，數(shù)十分鐘即可出現(xiàn)興奮和情緒問題等異常表現(xiàn)。

2016年，芝加哥大學分子神經(jīng)生物學中心主任Sangram S. Sisodia教授表明腸道微生物在控制宿主免疫和腦功能方面發(fā)揮了重要作用，腸道菌群的不同組成在調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥中起著關鍵作用。

腸道菌群失調(diào)、食物不耐受和免疫學異常，是自閉癥腸道的主要問題，但孰因孰果尚不明確。腸道菌群和大腦功能間的交流是通過迷走神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫三條途徑來實現(xiàn)的，而自閉癥患者的免疫異常是聯(lián)接腸腦軸的主要環(huán)節(jié)。

綜上，自閉癥的發(fā)病機制是在易感基因的基礎上，由環(huán)境因素促發(fā)，引起體內(nèi)免疫失衡，改變胃腸道和血腦屏障功能，產(chǎn)生炎癥因子、神經(jīng)興奮介質(zhì)和針對腦成分的自身免疫，從而出現(xiàn)慢性神經(jīng)炎癥，影響神經(jīng)形成、遷移及突觸的塑造，導致神經(jīng)病變。所以對于自閉癥的干預也應該是系統(tǒng)性的，神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等多領域綜合評估干預。

參考文獻

Structural, Genetic, and Functional Signatures ofDisordered Neuro-Immunological Development in Autism Spectrum Disorder.

Propionic Acid Induces Gliosis andNeuro-inflammation through Modulation of PTEN/AKT Pathway in Autism SpectrumDisorder.