【概述】

聯(lián)苯芐唑(Bifonazole，商品名霉克、美克，Mycospor) 是一種新型的氮取代性不含鹵素的咪唑類局部抗真菌藥。聯(lián)苯芐唑能通過多種途徑抑制、殺滅真菌,顯示其廣譜、高效的抗真菌活性。在臨床上主要用于淺表皮真菌感染病、手足癬、體股癬、花斑癬、皮膚念珠菌、糠秕孢子毛囊炎等。此外,外用還可治療甲癬、耳真菌病、溢脂性皮炎、酒渣鼻及念珠菌龜頭炎等,療效確切;作用持久,每日只需涂抹1次;安全可靠,經(jīng)皮吸收甚少,不產(chǎn)生全身副作用;廣泛使用,不產(chǎn)生抗藥性。故聯(lián)苯芐唑現(xiàn)已被制成1%的霜?jiǎng)?、酊劑等廣泛用于皮膚癬菌的治療,可與40%的尿素一起制成2%的糊劑用于甲癬的治療。

【藥理作用】

聯(lián)苯芐唑具有廣譜抗皮膚癬菌,酵母菌,絲狀菌和雙相真菌的功效,并具有較強(qiáng)的抗菌活性.對糠秕馬拉色菌和革蘭陽性球菌亦有效。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性皮膚癬菌病外用效果佳。

【作用機(jī)制】

聯(lián)苯芐唑是一種外用型的局部抗真菌藥物，化學(xué)式為(±)1-(α-聯(lián)苯-4-基芐基)-1H-咪唑，研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)苯芐唑的抗菌作用機(jī)制主要是阻斷真菌細(xì)胞膜的生物合成的兩個(gè)環(huán)節(jié)，一個(gè)環(huán)節(jié)是阻斷羥甲基戊二酸輔酶A(HMGCoA)轉(zhuǎn)換成甲羥戊酸過程，另一個(gè)環(huán)節(jié)則是阻斷2，4-甲基聚二水羊毛甾醇(2，4-methylenedihydrolanosterol)轉(zhuǎn)化為脫甲基甾醇(des-methyl-sterol)，從而雙重抑制麥角甾醇的合成，使真菌細(xì)胞膜受損，促使真菌細(xì)胞內(nèi)放出鉀離子和無機(jī)磷酸，使細(xì)胞外液增高最終導(dǎo)致真菌細(xì)胞死亡。通過以上環(huán)節(jié)的雙重抑制作用，使聯(lián)苯芐唑的抗菌力強(qiáng)于一般的咪唑類抗真菌藥物。

【藥物動(dòng)力學(xué)】

用14C標(biāo)記的聯(lián)苯芐唑外涂皮膚后,皮膚各層組織的放射活性測定結(jié)果顯示:聯(lián)苯芐唑的濃度從表皮角質(zhì)層的1mg/cm3依次到真皮乳頭層的5μg/cm3,所有各層的濃度均在抗真菌活性范圍內(nèi),證明了此藥外用的有效性。真菌細(xì)胞吸收后,在10～30min后細(xì)胞漿中就有高濃度的活性物質(zhì),且持續(xù)100～120h。1%聯(lián)苯芐唑霜使用后,在真皮內(nèi)活性可持續(xù)48h,且血中濃度低于HPLC最低檢測濃度。可見,聯(lián)苯芐唑霜外用后不僅療效高,且作用持久,臨床只需每日涂抹1次即可。

【制備方法】

1.4-苯基二苯酮(2） 將聯(lián)苯100g(0.648mol)、苯甲酰氯91.1g(0.648mol)、無水三氯化鋁120g混合。于攪拌下,升溫至150℃反應(yīng)8h。降溫至120℃以下,慢慢滴加10%鹽酸250ml。加畢,加入苯250ml回流lh。水解畢,放冷,分去水層,有機(jī)層用水洗滌至中性后,蒸干,乙醇重結(jié)晶,得2133.6g,收率80%.

2.4一苯基二苯甲醇(8) 將2100g(0.387mol)、乙醇石500ml混合,攪拌下,加入硼氫化鈉13g(0.342mol)。升溫回流,滴加40%氫氧化鈉13ml,反應(yīng)8h。反應(yīng)畢,蒸去乙醇約300ml,降溫至40℃,慢慢滴加10%鹽酸400ml,不斷攪拌,使結(jié)晶析出,降溫至30℃以下,過濾,水洗至中性。得淺黃色398g.

3.4一苯基二苯氯甲烷(4） 3 100g(0.38mol)、苯320ml混合,攪拌,加熱至40℃使溶,慢慢滴加磺酰氯74.2g(0.63ml)。滴加畢,緩緩升溫至78℃,回流30min然后蒸苯至內(nèi)溫95℃為止。冷卻結(jié)晶,過濾石油醚洗滌,濾干后得白色385.0g。

4.聯(lián)苯芐唑（1） 將4 100g(0.359mol)、丙酮320ml、咪 唑62g(0.912mol少混合,攪拌,加熱回流4 h,加炭脫色30min,過濾,濾液冷至10℃以 下結(jié)晶,過濾,丙酮洗滌,得粗品68.8g,收率 66.1%,mP140℃左右。 粗品加熱溶于5倍丙酮,加炭回流30分鐘,過濾,冷凍結(jié)晶,離心,干燥得結(jié)晶45.5g。收率40.7%,mp147-149℃。

圖1為聯(lián)苯芐唑的合成路線

【應(yīng)用】　

1.治療淺表性皮膚真菌感染 聯(lián)苯芐唑是治療淺表皮膚真菌感染最常用的藥物，對淺部真菌的MIC值(最小抑菌濃度，Minimuminhibitoryconcentration)較低，并具有較強(qiáng)的親脂性，在皮膚局部用藥后，能穿透角質(zhì)層與皮膚細(xì)胞緊密結(jié)合，形成貯庫，因此在去除藥物后仍有較長時(shí)間的穩(wěn)態(tài)釋藥過程，故用于體癬、股癬、手足癬及甲癬病等有獨(dú)特的優(yōu)勢。 聯(lián)苯芐唑與其他抗菌藥聯(lián)合治療淺表性皮膚真菌感染，發(fā)揮協(xié)同作用，臨床效果顯著。

2.治療泌尿系統(tǒng)感染疾病 聯(lián)苯芐唑不但是有效殺滅念珠菌的藥物，也是目前少見的還沒有發(fā)現(xiàn)耐藥性的抗真菌藥，因此聯(lián)苯芐唑被廣泛的應(yīng)用于陰道炎、龜頭炎等泌尿系統(tǒng)感染疾病的臨床治療中。

3.治療脂溢性皮炎 脂溢性皮炎是由于一系列代謝、內(nèi)分泌、飲食和環(huán)境等因素的改變造成皮脂腺分泌異常、皮脂成分改變與機(jī)體特異性免疫功能低下，使原存在于皮膚上的正常菌群如糠秕孢子菌、痤瘡棒狀桿菌大量生長繁殖侵犯皮膚所致。

4.治療其他真菌感染疾病 糠秕孢子菌和白念珠菌在銀屑病的發(fā)病和加重過程中起一定作用，同時(shí)發(fā)現(xiàn)聯(lián)苯芐唑霜是治療銀屑病的較好的藥物之一。5%過氧苯甲酰凝膠聯(lián)合1%聯(lián)苯芐唑凝膠治療尋常痤瘡并發(fā)馬拉色菌感染，治愈率達(dá)93.75%。采用聯(lián)苯芐唑乳膏劑治療真菌性外耳道炎，治愈率達(dá) 79.88%，總有效率達(dá)100%。

【不良反應(yīng)】

不良反應(yīng)主要是少數(shù)患者有局部紅斑,疹癢,龜裂,燒灼感或刺痛感,偶爾發(fā)生接觸性皮炎。

【主要參考資料】

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