黑永疆博士在同寫意論壇第84期活動中作報告

對比中國和美國醫(yī)藥的投資回報率，中國在20%以上，美國只有3%，目前中國的風險沒有美國高。

原因是美國創(chuàng)新藥多，失敗率高；而國內(nèi)企業(yè)的臨床試驗，一方面是大多數(shù)還處于較早期的I期、II期臨床階段，進入III期較少，另一方面這些品類很多都是me-too或me-better，這類產(chǎn)品的臨床成功率要高得多。

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臨床試驗是一個成功率很低的活動

新藥臨床試驗是一個成功率很低的活動，藥物從I期臨床試驗開始要花很多的精力和資源，因此，臨床試驗失敗的成本非常高。

根據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，臨床I、II、III期的成功率分別為63.2%、30.7%和58.1%，從下圖可見，臨床I、II、III期的成功率呈“V”型轉(zhuǎn)折，II期的失敗率遠遠高于I期和III期。

總體看，從I期到上市，臨床研究的成功率不到10%，其中腫瘤藥的成功率更低。

圖1：各階段臨床試驗成功率 & 

不同適應癥III期成功率

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臨床試驗失敗的主要原因

在不同臨床研究階段，臨床試驗失敗的原因有所不同。

有文獻對160個臨床I期失敗案例和89個臨床II期失敗案例的原因，從安全性、有效性以及公司策略等方面進行了分析。

發(fā)現(xiàn)臨床I期失敗最多的原因是安全性，因有效性失敗的比例不足9%（14/157）；到臨床II期，失敗最多的原因是有效性，比例達35%（31/89）；而到了臨床III期，有效性作為最主要的失敗原因，占比高達55%。

圖2：各階段臨床研究失敗原因小結(jié)

而縱觀整個臨床研究，失敗的主要原因有：

• 藥物無效（無法控制）。

  并不是每一個產(chǎn)品都會有預期的作用或者副作用。

• 臨床試驗設(shè)計問題（可以控制）。

  如何根據(jù)資料、文獻設(shè)計臨床試驗，減少臨床試驗失敗風險成為主要課題。

• 操作問題（可以避免）。

  臨床試驗人員的責任就是要把好藥做成功。如果臨床試驗設(shè)計很合理，藥物也很好，做失敗了，那么這是做臨床試驗人員的失職，操作問題是我認為最應該避免的錯誤。

• 決策問題（決策很重要）。

  公司在臨床I期或者II期失敗時候，如何評估失敗產(chǎn)品？有沒有足夠的信息去評估（大多數(shù)情況下是沒有完整的數(shù)據(jù)而必須做出決定）？如何決定是不是要繼續(xù)投資？……

  這些問題，其實是通過經(jīng)驗以及對資料的分析，對競爭格局的判斷，還有公司內(nèi)部策略等因素來進行決策的。因此，決策很重要。

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Case study

怎樣通過合理決策，避免III期臨床失?。?/span>

案例1：輝瑞公司適應癥為腎細胞癌的產(chǎn)品“舒尼替尼”（商品名：索坦）

舒尼替尼曾經(jīng)做了很多臨床試驗，其中有七、八個III期臨床試驗失敗。例如，乳腺癌的臨床試驗。II期臨床的結(jié)果，舒尼替尼單臂臨床實驗應答率11%，而卡培他濱（商品名：希羅達）在同樣的病人應答率為20%。但輝瑞決定繼續(xù)開展這一臨床試驗的III期。

最終試驗結(jié)果：舒尼替尼的無進展生存期（PFS）比對照組卡培他濱的短了一半，客觀緩解率11%，而卡培他濱有16%。

回顧II期臨床數(shù)據(jù)，這個III期失敗完全可以被提前預測：拿一個本來就已經(jīng)比對照組差的資料和數(shù)據(jù)，去決定繼續(xù)進行III期臨床研究，這有點像抱著僥幸心理——“萬一成功了呢”？

通過這個案例可見，要尊重數(shù)據(jù)。這很重要。

案例2：輝瑞的一個IGF-1抑制劑：Figitumumab

II期臨床試驗結(jié)果顯示：低劑量組10mg比對照組還差，高劑量組20mg比對照組稍好一點。

但如果調(diào)整7%、11%、46%和52%的crossover time，與對照組沒有區(qū)別，即用藥以后crossover變差，這是一個信號。

但是Sponsor認為還可以，因為高劑量組20mg hazard ratio從 0.8下降到0.56，結(jié)果變好。是不是還可以繼續(xù)試驗？

于是開展了兩個大的III期臨床試驗，分別是：

• “Figitumumab與厄洛替尼聯(lián)用”

• “Figitumumab與化療藥物聯(lián)用”

這個臨床試驗還沒做完就發(fā)現(xiàn)結(jié)果是陰性，被暫停，試驗結(jié)果顯示用藥后試驗組比對照組差，臨床試驗失敗。這一項研究輝瑞在2009年發(fā)表了文章。

但是后來對臨床試驗數(shù)據(jù)進行數(shù)據(jù)梳理和確認發(fā)現(xiàn)：2009年數(shù)據(jù)有誤，緩解率從78%下降到50%多，客觀緩解率從54%變成37%，這說明當時沒有充分確認，導致對結(jié)果錯誤報道，于是文章在2012年被撤回。

此外，即使當時特別看好的鱗癌中79%的應答率，也修正為后來的42%。改正前后的資料差異很大。由此做出做III期臨床的決策，結(jié)果出來非常差。 

案例3：IDO抑制劑

IDO臨床一期和二期的結(jié)果顯示55%的應答率。參照PD-1單一療法約30%左右的應答率，他們認為從30到55增加了很多，這個結(jié)果看起來不錯，但這是單臂、聯(lián)用的臨床試驗。

然后，業(yè)界做了一大批III期臨床試驗，例如大公司BMS、Incyte就做了好幾個臨床。

今年6月份ASCO報道了該類臨床試驗結(jié)果：PFS的曲線用藥組與對照組一模一樣，OS也一模一樣——試驗的質(zhì)量、結(jié)果都很好很可靠，但可惜IDO抑制劑是無效的。

案例4：Motesanib（AMG-706）

Motesanib是一種小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑（MTKI），是我當時領(lǐng)導開發(fā)的一個產(chǎn)品。

首先開展了一個180例甲狀腺癌的II期單臂的臨床試驗。甲狀腺癌有兩種，甲狀腺癌有兩種，一種是MTC。（髓樣甲狀腺癌），一種是DTC（分化型甲狀腺癌）。

試驗結(jié)果對兩種不同的甲狀腺癌的組織學表現(xiàn)很好，腫瘤全部縮小。

這是一個較大的II期單臂臨床試驗，但與FDA溝通中，F(xiàn)DA認為這是單臂試驗，因為沒有對照組，無法判斷藥是不是有效，建議做一個隨機的對照試驗——但是這就要耽誤很多年。

而后公司繼續(xù)做其他II期試驗，一個是乳腺癌，一個是非小細胞肺癌。乳腺癌試驗有安慰劑和Avastin（bevacizumab）兩個對照。

結(jié)果Motesanib和安慰劑早期有區(qū)別，晚期沒有區(qū)別。試驗結(jié)果比較差。在非小細胞肺癌中，是跟Avastin對比，試驗結(jié)果跟Avastin差不多或者略差。

最后公司需要要做決定，下一步怎么做？甲狀腺癌是否重新做,試驗的成功率如何？并考慮到市場規(guī)模，競爭者等因素，我們認為：

• 雖然甲狀腺癌試驗結(jié)果很好，如果做臨床試驗基本上肯定成功，但是當時計算美國甲狀腺癌市場規(guī)模只有5000萬美元，5000萬美元對于安進來說是太小的數(shù)字，根本不想做（不到5億美元的市場規(guī)模大公司一般不大愿意去做這種產(chǎn)品）。

• GBM（多形性膠質(zhì)母細胞瘤）也可能成功，但也是很小的市場規(guī)模。

• Sarcoma（肉瘤）也有很多資料證明這個產(chǎn)品可以成功，但是市場也很小。

• 乳腺癌、肺癌，都有很大的市場規(guī)模。但II期試驗結(jié)果乳腺結(jié)果比較差，肯定不能做。肺癌結(jié)果雖然并不突出，但還是有點效果，跟Avastin差的可能不是很多。

  于是，最后決定繼續(xù)非小細胞肺癌試驗。 

于是，我們開展了一個III期臨床試驗，在30個國家150個sites，入組1500個病人。

結(jié)果如圖，左邊是無進展生存期PFS，右邊是OS。PFS0.79的hazard ratio，OS是0.9，沒有統(tǒng)計學顯著差異，做了五年的臨床試驗宣告失敗。

隨后，對亞洲人亞組數(shù)據(jù)進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)亞洲病人結(jié)果特別好：非亞洲人是1.0的hazard ratio，沒有差異；但是如果是亞洲人，PFS從對照組14.5個月到給藥組20幾個月，5個月的差異在非小細胞肺癌是一個巨大差異，而且0.669的Harzard ratio。

這個藥在亞洲病人亞組的表現(xiàn)似乎很不錯。并且我們做了各種各樣的基線調(diào)整、治療后區(qū)別，結(jié)果令人信服。

武田制藥認為這很好，于是安進將產(chǎn)品授權(quán)武田，在日本繼續(xù)做另一個三期臨床試驗。結(jié)果PFS 0.8，OS 0.9，跟之前全球研究一模一樣的結(jié)果，試驗失敗了。

從這個臨床試驗得到的經(jīng)驗教訓：

• 要盡早跟注冊人員去溝通，確保你的策略能夠注冊。

  Amgen最開始沒有跟FDA討論甲狀腺癌的注冊策略，因此導致單臂的II期臨床試驗雖然結(jié)果很好，但對于注冊來說是無效的。

• 選擇適應癥一定不單單考慮市場，要看勝算多少，PTRS很重要。

  例如甲狀腺癌雖然適應癥很小，市場規(guī)模不大，但有一個適應癥能上市，有銷售收入然后再做其他的話，比一個適應癥都沒批就失敗要好得多。

• 對臨床試驗亞組的分析要非常非常的謹慎。

  因為亞組是一種“假設(shè)成立”，是去衍生發(fā)展一個潛在的假設(shè)，因此基于產(chǎn)品的亞組分析一定要去確認是不是真的，確認的方法就是依據(jù)隨機、對照臨床試驗。我認為這是很重要的一個教訓。 

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Case study

產(chǎn)品的開發(fā)策略也很關(guān)鍵

案例5：Regorafenib

上述案例4的產(chǎn)品Motesanbi其實跟這些索坦很相似，都是anti-VEGF。

當時所有的anti-VEGF的小分子藥全做結(jié)直腸癌，一線治療全失敗，包括Sutent、Nexavar、Recentin、Motesanib，他們做fisrt line跟化療聯(lián)用的一線治療，臨床試驗III期全都失敗。

但有一個成功的產(chǎn)品是拜耳的瑞格非尼（Regorafenib）。為什么成功？這個產(chǎn)品做的一個三線的單藥臨床試驗。

當時獨樹一幟，因為沒有人考慮做一個單藥三線臨床試驗。用的對照相當于就是安慰劑，沒什么治療作用。結(jié)果0.77的Hazard ratio，不算特別好，OS是從5個月延長到6.4個月。 

由此可見，產(chǎn)品開發(fā)策略也很關(guān)鍵。

案例6：Rilotumumab

這是Amgen的另一個產(chǎn)品Rilotumumab，雖然我不是主要負責，但是也介入一些開發(fā)工作。

II期臨床試驗結(jié)果一般。右邊Over Survival曲線，有點區(qū)別，但不是很大，0.7幾的Hazard Ratio，這時Amgen公司已經(jīng)宣布把這個項目終結(jié)。

結(jié)果做完試驗，課題組做了一個樣本分析，又是subset分析。如果看cMET高的病人，結(jié)果差別大，OS 0.48 Hazard ratio，看Median的差不多是2倍，很好的結(jié)果。

根據(jù)subset分析，Amgen開展一個全球多中心的，600例病人的胃癌一線III期臨床試驗。

試驗尚未做完，中期分析就顯示試驗失敗了，不但失敗，對照組比給藥組明顯更好，1.36的Hazard ratio，增加36%的死亡風險。

最后結(jié)論，用Rilotumumab對胃癌的OS沒有影響且有風險。

Amgen宣布結(jié)束Rilotumumab的臨床試驗。之前已經(jīng)終結(jié)過的項目，花這么多錢以后又重新終止，即通過一個小樣本的亞組分析來主導一個III期臨床試驗設(shè)計非常危險。

所以subst分析可能會誤導、可能會非常危險！

案例7：Ramucirumab

但是，基于Subst分析的III期臨床試驗有沒有成功的呢？也有。像禮來的產(chǎn)品Ramucirumab。

Ramucirumab是一個anti-VEGF2的抗體，做了一個肝癌的II期臨床試驗，結(jié)果0.86 的Hazard ratio，有一點點區(qū)別但不是很多。

Subset分析發(fā)現(xiàn)如果病人baseline的AFP大于等于400ng/mL，結(jié)果看起來不錯，0.67 Hazard ratio。

禮來基于此開展了二線肝癌的III期臨床試驗。III期臨床試驗結(jié)果跟II期差不多，0.67 Hazard ratio，臨床試驗成功，獲得美國FDA肝癌二線治療的批準。

這個Subset比較大，而且它是預先設(shè)定的，這是Subst分析很重要的兩點。

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如何減少III期臨床失敗的風險？

減少III期臨床風險這個任務有時候是可能的，有時候是不可能的。

因為很多時候小樣本的II期臨床試驗并不能讓我們了解一個分子的全部特性，所以失敗是肯定的。

但我們的責任是要減少，最小化那些不應該失敗的錯誤。

• 詳細深入地了解研究資料，靶點，早期數(shù)據(jù)，安全性等，非常重要。

• 要合理開展I期、II期早期臨床試驗。

  眾多的IDO III期臨床試驗，沒有一個II期是隨機的，全是新單臂聯(lián)合試驗。

  聯(lián)合試驗如果是II期單臂，很危險，因為產(chǎn)生結(jié)果的原因并不清楚，聯(lián)合用藥時，是不是里面每一個藥都有用——這在結(jié)果從10%增加到90%時容易判斷，但如果如果結(jié)果是從40%增加到60%，則不容易判斷。

• 客觀仔細分析所有可獲得的數(shù)據(jù)很重要。

  看自己做的項目就像看自己的寶寶，可能不完美，只看好的不看壞的。因此，不要忽略不好的數(shù)據(jù)，不能只看高劑量結(jié)果很好，而不去問低劑量組為什么不好？

  科學永遠是對的，但我們不會知道全部。例如，為什么一個產(chǎn)品在高劑量有效，在低劑量不但無效而且更差，這是個很大的警示信號，一定要注意這樣的數(shù)據(jù)。

• 還要有robust hypothesis，不能想當然或者存在僥幸心理。

• Smart設(shè)計也很重要。

  病人的選擇，選什么樣的臨床試驗設(shè)計，我覺得simple design is the best,越復雜越麻煩，例如A與 B對比，或者是“A與其他合用”與A對比，都是比較好的簡單設(shè)計。

• 注意安全性，這也是臨床試驗失敗的很重要原因。

• 注意地域性差別。

  中國國內(nèi)可能有這種差別，中國東北和南方區(qū)別可能也有一些，但不是很大。美國或者全球的區(qū)別會很大。有時候會因為一個區(qū)域造成臨床試驗失敗的例子也很多。

• 高效、高質(zhì)量開展也是減少III期臨床失敗很重要的因素。

• 運氣也是成功因素之一，只是我們不能控制而已。

  新藥研發(fā)失敗率很高，有時候真的需要一點好運氣，像K藥差點被斃掉。

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2019金秋十月第二屆抗體藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展大會

Day1 10月19日（周六）上午

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