美國(guó)《財(cái)富》雜志每年發(fā)布的世界500強(qiáng)榜單被視為全球最權(quán)威的企業(yè)排行榜。日前，《財(cái)富》雜志公布2019年度世界500強(qiáng)排行榜。與上年相比，今年上榜500家公司的總營(yíng)業(yè)收入近32.7萬億美元，同比增加8.9%；總利潤(rùn)再創(chuàng)紀(jì)錄達(dá)到2.15萬億美元，同比增加14.5%；凈利潤(rùn)率則達(dá)到6.6%，凈資產(chǎn)收益率達(dá)到12.1%，都超過了去年。這體現(xiàn)了500家最大公司的復(fù)蘇。

在這次的世界500強(qiáng)榜單中，制藥相關(guān)企業(yè)11家榜上有名，2家為中國(guó)企業(yè)，分別為華潤(rùn)集團(tuán)和中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)。以利潤(rùn)為指標(biāo)，強(qiáng)生、諾華、輝瑞位居前三，分別為152.97億美元、126.11億美元、111.53億美元。具體排名如下：

然而更引人注意的是，這些制藥企業(yè)大多都熱衷于腫瘤免疫治療和基因治療領(lǐng)域，并且縱觀這兩個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展，這些巨頭企業(yè)在其中起著舉足輕重的作用。并且，我們可以看到500強(qiáng)榜單中位列第37位的Alphabet（谷歌母公司）和第60位的微軟，也先后踏足制藥領(lǐng)域，利用其人工智能和云計(jì)算等新興數(shù)據(jù)化技術(shù)加速新藥研制。

今年5月下旬，谷歌先后與諾華、大冢、輝瑞和賽諾菲四家制藥巨頭建立新的戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系。2019年以來，微軟開展了一系列醫(yī)學(xué)服務(wù)和計(jì)算生物學(xué)服務(wù)項(xiàng)目，包括下一代精準(zhǔn)醫(yī)療、基因組學(xué)、免疫組學(xué)、CRISPR以及細(xì)胞和分子生物學(xué)的研究支持工具等。

?強(qiáng)生（Johnson & Johnson）

強(qiáng)生集團(tuán)最廣為人知的為其醫(yī)療保健用品，旗下知名產(chǎn)品及品牌眾多。1985年成立其專門的制藥部門---Janssen(楊森)。

旗下?lián)碛卸喟l(fā)性骨髓瘤（MM）市場(chǎng)上最為亮眼的Darzalex(達(dá)雷木單抗)。2015年底上市短短三年時(shí)間，依靠臨床療效的突破，從四線用藥躍遷到了一線。

2017年12月，楊森制藥與傳奇生物科技簽署了一項(xiàng)價(jià)值3.5億美元首付款的CAR-T合作及許可協(xié)議，產(chǎn)品名：LCAR-B38M（JNJ-4528），靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）。

2018年5月，斥巨資10億收購(gòu)致力于開發(fā)溶瘤免疫療法的BeneVir Biopharm，獲得其專有的T-Stealth溶瘤病毒技術(shù)平臺(tái)。

2019年1月，楊森和Argenx達(dá)成一項(xiàng)聯(lián)合全球臨床開發(fā)計(jì)劃，獲得其旗下cusatuzumab（抗CD70單克隆抗體），計(jì)劃評(píng)估治療急性髓性白血病（AML）、骨髓增生異常綜合癥及其他潛在的未來適應(yīng)癥。

2019年6月11日，Genmab公司宣布與楊森公司簽署一項(xiàng)關(guān)于新一代人源CD38抗體產(chǎn)品的全球獨(dú)家許可與期權(quán)協(xié)議。展開了雙方在first in class重磅產(chǎn)品Darzalex（daratumumab）之后的進(jìn)一步合作。

雙特異性抗體方面，楊森擁有JNJ-7564和JNJ-7957兩款治療MM的雙特異性抗體。JNJ-7564靶向GPRC5D抗原和在T細(xì)胞表面表達(dá)的CD3受體；JNJ-7957靶向BCMA和T細(xì)胞表達(dá)的CD3受體。適應(yīng)癥為多發(fā)性骨髓瘤，目前它們都在1期試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)，

另外還有JNJ-6372，是楊森公司和Genmab公司聯(lián)合開發(fā)的一款雙特異性抗體。它能夠同時(shí)與EGFR受體和c-MET受體結(jié)合，并且抑制它們介導(dǎo)的信號(hào)通路。目前正在1期臨床試驗(yàn)中用于治療NSCLC患者。

2019年1月，與MeiraGTx達(dá)成了一項(xiàng)全球許可協(xié)議, 開發(fā)治療罕見的遺傳性視網(wǎng)膜疾病的基因療法。

強(qiáng)生公司近年來不斷加強(qiáng)與各個(gè)生物醫(yī)藥公司的合作。這其中還包括去年和瑞士的Alligator Biosciences簽訂了一項(xiàng)總額達(dá)7億美元的合作研發(fā)協(xié)議，共同開發(fā)后者的CD-40靶向藥物ADC-1013，該抗體藥物被認(rèn)為能夠通過激活T細(xì)胞從而促進(jìn)其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。

強(qiáng)生去年實(shí)現(xiàn)收入815.8億美元，較上年增長(zhǎng)6.7%。這相當(dāng)于152億美元的利潤(rùn)，驚人地增長(zhǎng)了1076%。

羅氏（ROCHE）

羅氏旗下應(yīng)用于腫瘤治療的抗體藥物管線豐富，以Tecentriq（阿替利珠單抗，atezolizumab）為例，它是一款靶向于PD-L1的人源化單克隆抗體，2016年5月18日獲批用于膀胱癌，成為全球首款獲批上市的PD-L1單抗。

此外，羅氏與默克研發(fā)的PD-L1抗體Avelumab也已經(jīng)上市，正在眾多臨床試驗(yàn)推進(jìn)與溶瘤病毒的聯(lián)合應(yīng)用。

抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）Kadcyla于2013年獲批上市，是首個(gè)也是唯一一個(gè)獲批作為單一制劑用于治療既往已接受赫賽汀和紫杉烷化療（單獨(dú)或聯(lián)合治療）的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的ADC藥物。今年3月，該藥在中國(guó)的上市申請(qǐng)獲得CDE承辦。

美國(guó)基因泰克公司（Genentech）是羅氏集團(tuán)的全資子公司，今年初與 Adaptive Biotechnologies達(dá)成協(xié)議，Genentech支付3億美元的預(yù)付款，以獲得Adaptive的技術(shù)平臺(tái)來開發(fā)治療用途的T細(xì)胞受體（TCR）。該協(xié)議的里程碑款項(xiàng)高達(dá)20億美元，目標(biāo)明確指向開發(fā)個(gè)性化腫瘤細(xì)胞療法。

今年2月，羅氏以50億美元收購(gòu)了基因療法新銳Spark Therapeutics，此前與專注于開發(fā)腺伴隨病毒（AAV）基因治療載體的4D Molecular Therapeutics（4DMT）也有合作。

羅氏去年的收入為608.4億美元，營(yíng)收同比增長(zhǎng)7.4%，利潤(rùn)增長(zhǎng)22.4%，至107.3億美元。

輝瑞（Pfizer）

輝瑞素有宇宙第一藥廠之稱，在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，其產(chǎn)品研發(fā)管線囊括了抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）、雙特異性抗體、抗PD-1/L1藥物這幾大領(lǐng)域。

另外,2018年輝瑞與新公司Allogene Therapeutics結(jié)成聯(lián)盟，進(jìn)一步開發(fā)同種異體CAR-T療法，致力于利用通用型CAR-T療法治療實(shí)體瘤和血癌。

2016年輝瑞以6.54億美元收購(gòu)了基因治療公司Bamboo Therapeutics，2017年8月，輝瑞投資1億美元在北卡羅來納州桑福德建立了一家新的基因治療工廠。之后又以1200萬美元的預(yù)付款收購(gòu) Sangamo治療運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病的基因療法；7 億美元收購(gòu) 一家法國(guó)的私人基因治療生物技術(shù)公司Vivet的15％ 股權(quán)，合作開發(fā)威爾遜癥療法 VTX-801。2018年4月，輝瑞宣布啟動(dòng)“迷你”抗肌萎縮蛋白基因療法PF-06939926治療罕見肌肉疾病杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）的1b期臨床試驗(yàn)。

過去幾年里，輝瑞已經(jīng)在基因療法中做出了重大投資，正在建立重組腺相關(guān)病毒（rAAV）載體設(shè)計(jì)和制造方面行業(yè)領(lǐng)先的專業(yè)知識(shí)。未來五年，輝瑞還計(jì)劃在美國(guó)投資約50億美元的資本項(xiàng)目，包括升級(jí)和擴(kuò)大美國(guó)的醫(yī)藥工廠，和提升其基因療法的能力。

輝瑞去年的收入為536億美元，收入增長(zhǎng)了2.1%；利潤(rùn)達(dá)111.5億。

諾華（NOVARTIS）

2017年，第一款CAR-T療法（Kymriah）獲批上市，其所屬便是諾華。

2018年1月,與Spark Therapeutics達(dá)成合作協(xié)議，在美國(guó)以外的地區(qū)共同開發(fā)和推廣Spark的基因治療藥物L(fēng)uxturna。

2018年4月，諾華收購(gòu)AveXis獲得了其基因治療產(chǎn)品Zolgensma，該產(chǎn)品已在2019年5月獲批上市。這是第一款用于治療小兒脊髓性肌萎縮癥(SMA)的基因療法產(chǎn)品，定價(jià)為212萬美元。

諾華去年的收入為531.6億美元，營(yíng)收同比增長(zhǎng)6%，利潤(rùn)增長(zhǎng)63.7%，至126.1億美元。

BAYER(拜耳)

早在2013年，拜耳公司就和一直致力于利用其廣泛適用的預(yù)測(cè)性發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)設(shè)施來識(shí)別新型藥物靶點(diǎn)，并開發(fā)癌癥免疫治療領(lǐng)域首創(chuàng)新藥療法的色列藥物研發(fā)公司Compugen簽訂了一份價(jià)值達(dá)5億4千萬美元的合作研發(fā)協(xié)議。

協(xié)議的主要內(nèi)容涉及癌癥免疫療法領(lǐng)域，拜耳希望借助Compugen在計(jì)算機(jī)方面的雄厚實(shí)力尋找出新的抗癌藥物，拜耳負(fù)責(zé)臨床開發(fā)。Compugen靶向ILDR2的免疫檢查點(diǎn)首創(chuàng)新藥BAY 1905254(先前被稱為CGEN-15001T)，靶向ILDR2的免疫檢查點(diǎn)首創(chuàng)新藥，已經(jīng)授權(quán)給拜耳(Bayer)公司進(jìn)行免疫腫瘤學(xué)相關(guān)開發(fā)。

另外，拜耳與Seattle Genetics合作研發(fā)ADC藥物，與Ultragenyx合作開發(fā)的用于治療A型血友病的基因療法BAY2599023 (DTX201)。

拜耳去年的收入為467.2億美元，利潤(rùn)為20億美元。

默沙東（Merck）

提到默沙東），不得不提它的PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物，Keytruda（K藥），現(xiàn)在在國(guó)內(nèi)外已針對(duì)多種適應(yīng)癥獲批上市。

2018年2月2日，默沙東以3.94億美元收購(gòu)了澳大利亞溶瘤病毒廠家Viralytics，其核心產(chǎn)品是克沙奇病毒A21制劑 Cavatak，Viralytics成為MSD的全資子公司。

今年4月，與新加坡生物醫(yī)藥公司Tessa達(dá)成了一項(xiàng)合作協(xié)議，評(píng)估該公司的針對(duì)人乳頭瘤病毒的病毒特異性T細(xì)胞（HPVST）療法與Keytruda（pembrolizumab）聯(lián)合治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HPV16/18陽(yáng)性宮頸癌的效果。

默沙東去年實(shí)現(xiàn)收入422.9億美元，增長(zhǎng)了5.4%，去年盈利62億美元，利潤(rùn)增長(zhǎng)159.8%，部分原因是其腫瘤資產(chǎn)Keytruda。

賽諾菲（SANOFI）

賽諾菲一直主要致力于慢性病、疫苗、罕見病及創(chuàng)新治療方案，和再生元（Regeneron）聯(lián)合開發(fā)的PD-1抑制劑Libtayo（cemiplimab-rwlc）是全球首個(gè)且唯一一個(gè)獲批用于治療轉(zhuǎn)移性皮膚鱗狀細(xì)胞癌（CSCC）的PD-1抑制劑。

基因療法方面，賽諾菲多年來與英國(guó)慢病毒載體開發(fā)商Oxford BioMedica（OXB）建立了深厚的合作基礎(chǔ)，后者也是為諾華的CAR T產(chǎn)品Kymriah生產(chǎn)慢病毒載體的唯一供應(yīng)商。

201818年5月，美國(guó)FDA接受了賽諾菲子公司Bioverativ和Sangamo合作開發(fā)的治療鐮狀細(xì)胞病的候選基因療法BIVV003的IND申請(qǐng)。

賽諾菲去年的收入為421億美元，營(yíng)收同比增長(zhǎng)3.2%，利潤(rùn)為50.8億美元。

葛蘭素史克（GSK）

葛蘭素史克是在眾多制藥巨頭中開發(fā)基因治療的先驅(qū)，擁有歐盟批準(zhǔn)的第二款針對(duì)罕見遺傳性疾病的干細(xì)胞基因療法Strimvelis。另外還致力于ADC,雙特異性抗體等領(lǐng)域。

其新型抗B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）單克隆抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）GSK2857916被FDA授予作為單藥療法用于既往接受至少3種療法治療失?。òㄒ环N抗CD38抗體療法，以及對(duì)一種蛋白酶抑制劑和一種免疫調(diào)節(jié)劑難治）的多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者的突破性藥物資格（BTD）。分別與Zymeworks，Adimab達(dá)成合作共同研發(fā)雙特異性抗體。

葛蘭素史克去年的收入為411億美元，營(yíng)收同比增長(zhǎng)5.8%，利潤(rùn)增長(zhǎng)145%，至48.3億美元。

艾伯維 （AbbVie）

2016年4月，AbbVie公司與芝加哥大學(xué)合作研究了腫瘤學(xué)領(lǐng)域的一些領(lǐng)域：乳腺癌，肺癌，前列腺癌，結(jié)直腸癌和血液癌。同月，AbbVie宣布將聯(lián)合Argenx將后者的臨床前免疫治療產(chǎn)品ARGX-115聯(lián)合商業(yè)化。

2017年與Harpoon Therapeutics公司達(dá)成一項(xiàng)免疫腫瘤學(xué)研究合作，目的是將Harpoon公司的三特異性T細(xì)胞活化構(gòu)建體（TriTAC）平臺(tái)融入艾伯維處于研究階段的免疫腫瘤學(xué)靶標(biāo)，開發(fā)新穎的癌癥療法。

2017年10月，艾伯維宣布與加拿大溶瘤病毒公司Turnstone Biologics達(dá)成全球性研發(fā)合作協(xié)議，獲取了3項(xiàng)下一代溶瘤病毒免疫療法的獨(dú)家開發(fā)權(quán)。

2018年2月，該公司宣布與Voyager Therapeutics達(dá)成戰(zhàn)略合作，將前者的單克隆抗體技術(shù)平臺(tái)與全球臨床開發(fā)能力，以及后者的腺相關(guān)病毒（AAV）載體技術(shù)相結(jié)合，共同開發(fā)編碼抗tau蛋白抗體的AAV基因療法，以治療阿茲海默病等神經(jīng)退行性疾病。

2019年1月，AbbVie與Tizona Therapeutics就開發(fā)和商業(yè)化CD39 靶向療法已經(jīng)達(dá)成全球戰(zhàn)略合作，其中包括用于治療癌癥的首創(chuàng)新藥抗體TTX-030。

2019年2月，與Teneobio及其子公司TeneoOne達(dá)成一項(xiàng)共同開發(fā)和推廣一款能同時(shí)靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）和CD3的雙特異性抗體TNB-383B的全球戰(zhàn)略協(xié)議，旨在引導(dǎo)自身免疫系統(tǒng)靶向和殺死表達(dá)BCMA抗原的腫瘤細(xì)胞。

艾伯維去年的收入為327.5億美元，營(yíng)收同比增長(zhǎng)16.1%，利潤(rùn)增長(zhǎng)7.1%，至56億美元。

結(jié) 語

這些世界領(lǐng)先的的制藥公司在近年來腫瘤免疫學(xué)領(lǐng)域各類治療的騰飛以及基因治療的崛起中扮演著重要的角色。腫瘤領(lǐng)域，免疫療法已成趨勢(shì)；基因治療是各類難治和罕見疾病的突破口。

其實(shí)近年來已經(jīng)有越來越多的國(guó)內(nèi)外生物制藥公司致力于腫瘤免疫治療與基因治療領(lǐng)域，如國(guó)外的Eli Lilly（禮來）、Amgen （安進(jìn)）、Bristol-Myers Squibb（百時(shí)美施貴寶）、Gilead Sciences（吉利德科學(xué)）、Celgene （新基）、Regeneron（再生元）等等，國(guó)內(nèi)有江蘇恒瑞醫(yī)藥、傳奇生物、正大天晴等等，他們都以各種形式活躍在這些領(lǐng)域，并對(duì)其發(fā)展起著重要的推動(dòng)作用。

參考來源：財(cái)富中文網(wǎng)