本期專家：中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院內(nèi)分泌心血管病中心李光偉教授；河北省人民醫(yī)院老年心臟科郭藝芳教授

近日CAROLINA研究結(jié)果公布，研究發(fā)現(xiàn)，利格列汀組患者在減少心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中這3項復合終點方面不劣于格列美脲，也就是說，磺脲類藥物與對于心血管事件呈中性影響的二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑不分伯仲。

近年來，磺脲類藥物因一系列研究發(fā)現(xiàn)其可能對心血管系統(tǒng)具有不良影響，且引起低血糖的風險高于其他降糖藥物，而一度成為討論焦點?；请孱愃幬锂斦嬉粫r代拋棄了嗎？應如何理性看待磺脲類藥物增加心血管病風險的研究結(jié)果？糖尿病患者的治療目標又是什么？中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院內(nèi)分泌心血管病中心李光偉教授和河北省人民醫(yī)院老年心臟科郭藝芳教授分別為大家談談這個話題。

磺脲類藥物不可替代 需個體化應用

中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院內(nèi)分泌心血管病中心 李光偉

1.如何看待文獻中關于磺脲類藥物增加心血管病風險的某些報告？

首先要看誰和誰比。相比二甲雙胍，使用磺脲類藥物心血管風險增加是必然的。前者已被諸多研究證明可顯著降低心血管病風險。

UKPDS研究第一個10年的結(jié)果顯示，二甲雙胍組心梗風險顯著降低，而胰島素和磺脲治療組風險未顯著降低。

我國糖尿病藥物預后及療效研究也顯示，相比格列比嗪，伴有冠心病的2型糖尿病患者使用二甲雙胍治療3年后主要心血管事件顯著減少。

2.磺脲類藥物在哪些患者中使用更為有益？使用技巧何在？

降糖藥物中，首選二甲雙胍，在此基礎上是磺脲類藥物等，這是國內(nèi)外專家共識。近年來胰高糖素樣肽1（GLP-1）受體激動劑和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT-2）抑制劑令人鼓舞的心血管結(jié)局令學界對二者寄予極大希望。

不過，在2018年最新ADA/EASD糖尿病指南中，磺脲類藥物、二甲雙胍和胰島素增敏劑都赫然列入醫(yī)療資源匱乏人群推薦使用的降糖藥物。

磺脲類藥物的被推薦，不僅是因為便宜，而是因為胰島素缺乏是糖尿病的基本病理生理學缺陷，在晚期的重癥糖尿病患者中尤其突出。應用刺激胰島素分泌藥物和補充胰島素，在現(xiàn)在和將來的糖尿病治療中都是永恒的話題。

3.磺脲類的特殊地位是什么？在臨床實踐中主要用于哪些人群?與DPP-4抑制劑的臨床使用的人群有什么不同?

DPP-4抑制劑不引起體重增加、低血糖風險很小，但在成千上萬人群中歷時數(shù)年的研究都未在“銀髪一族”中降低心血管病風險。其能否真正取代磺脲類仍有待在長期臨床使用中做科學評估。WHO在2018年更新其一線降糖藥選擇的指南中，保留了二甲雙胍和磺脲類，去除了DPP-4抑制劑和SGLT-2抑制劑的推薦。

正如胰島素在降糖治療中的地位不可替代一樣?；请孱愐蚱湓诖碳ひ葝u素分泌方面的杰出表現(xiàn)，其在降糖治療擁有的地位仍是其他藥物所不能替代的。

治病如打仗，理念和謀略決定戰(zhàn)爭結(jié)局。

在某一個時期某種藥物受到特殊的關注很正常，重要的是學會欣賞缺陷美。隨著科技進步，新藥層出不窮。若新藥價格低廉，療效顯著，不良反應少，老藥被逐步廢止是患者之福。但就目前情況來看，糖尿病治療仍需磺脲類這個名將。關于人們對它的好與惡，“You say goodbye，I say hi”的二人轉(zhuǎn)還將繼續(xù)演下去。

寶刀不老說磺脲

河北省人民醫(yī)院老年心臟科 郭藝芳

自甲苯磺丁脲（D860）臨床應用至今，磺脲類降糖藥已馳騁疆場多半個世紀，為降低糖尿病患者急性高血糖事件的致死致殘率做出了不可磨滅的貢獻。

不過，多項回顧性和觀察性研究發(fā)現(xiàn)，與二甲雙胍等降糖藥相比，磺脲類藥物可能增加心血管事件風險。

糖尿病治療的目的不在于降糖，而在于減少糖尿病相關并發(fā)癥的致死致殘。因此，很多學者認為此類藥物不應繼續(xù)廣泛應用于臨床。特別是在SGLT-2抑制劑與GLP-1激動劑上市后，更應大幅削減磺脲類藥物應用范圍，甚至逐漸淘汰出局。

然而，近年來先后揭曉的數(shù)項大型隨機化臨床試驗（RCT）發(fā)現(xiàn)，實際情況并非如此。

2009年RECORD研究：磺脲或許不那么糟

研究發(fā)現(xiàn)，在二甲雙胍或磺脲治療基礎上加用羅格列酮，或聯(lián)合應用二甲雙胍與磺脲類藥物，對復合心血管終點事件發(fā)生率無影響。

這項研究結(jié)果帶來提示，磺脲或許并不那么糟。

2017年TOSCA IT研究：又一支強心針

研究表明，磺脲類藥物治療組與吡格列酮治療組患者主要終點事件發(fā)生率無顯著差異。

結(jié)果提示，對于二甲雙胍單藥治療效果欠佳的2型糖尿病患者，加用磺脲類藥物（格列齊特或格列美脲）或吡格列酮對心血管終點事件發(fā)生率的影響無明顯差異。

格列齊特或格列美脲再次與吡格列酮打個平手。這一研究再次為磺脲打了一支強心針。

2019年CAROLINA研究：磺脲未增不良心血管事件發(fā)生率

CAROLINA研究旨在比較伴有心血管高危因素的2型糖尿病患者應用利格列汀或格列美脲對糖尿病并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率的影響。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利格列汀組患者在減少心血管死亡、非致死性心梗及非致死性卒中這3項復合終點方面“不劣于”格列美脲。這就是說，在此研究中，格列美脲并未輸給利格列汀。

多項研究顯示，DPP-4抑制劑對于心血管事件呈中性影響，因此可以理解為，磺脲類藥物格列美脲并未增加受試者不良心血管事件發(fā)生率。

綜上所述，目前并無可靠證據(jù)支持磺脲類藥物增加糖尿病患者心血管事件風險。格列美脲與格列齊特在強效降糖的同時，兼具良好的心血管安全性。作為最為經(jīng)典的降糖藥物之一，磺脲類藥物仍具有重要而廣泛的臨床應用價值。