過(guò)去二三十年，隨著多種新技術(shù)/藥物的出現(xiàn)，晚期癌癥患者的生存期明顯延長(zhǎng)，“晚期癌癥≠死亡宣判”，部分患者甚至實(shí)現(xiàn)了臨床治愈，輕輕松松活過(guò)5年。

但是，幸運(yùn)兒畢竟是少數(shù)。

目前，治療癌癥的藥物不下近百種，放化療、靶向藥、免疫治療藥物等，很多患者都處于無(wú)休止的“試藥”輪回中：

• 找不到有效的藥物，不停的試藥；

• 某種藥效果不錯(cuò)，但副作用太大，繼續(xù)試藥；

• 某種藥效果不錯(cuò)，但耐藥了，繼續(xù)試藥；

• 靶向藥1-3代用完了，繼續(xù)試藥；

……

到了最后，不少病友就進(jìn)入了“無(wú)藥可用”的境地。“無(wú)藥可用”，并不是說(shuō)這位病友已經(jīng)把所有抗癌藥（上百種）以及可能的組合（上千種）都嘗試過(guò)了，只是說(shuō)他把證實(shí)可能有效的方案都嘗試過(guò)了。接下來(lái)，沒(méi)有指南、案例和經(jīng)驗(yàn)可以參考了，大多數(shù)時(shí)候開(kāi)始碰運(yùn)氣“盲試”了。

仔細(xì)想想，除了這樣“盲目試藥”，是否還有更好的辦法呢？

最近，國(guó)際頂級(jí)雜志《自然-醫(yī)學(xué)》公布了一項(xiàng)國(guó)際多中心的大型“籃子試驗(yàn)”的結(jié)果。這個(gè)臨床試驗(yàn)的基本理念，就是利用多種分子檢測(cè)（包括基因檢測(cè)、轉(zhuǎn)錄組分析、蛋白表達(dá)分析等），尋找可能的治療靶點(diǎn)和用藥組合。經(jīng)過(guò)大規(guī)模篩選，一般每個(gè)病人都能發(fā)現(xiàn)不止一個(gè)，甚至十幾個(gè)備選靶點(diǎn)。

其實(shí)，之前也有科學(xué)家進(jìn)組織過(guò)類似的“籃子試驗(yàn)”，但都是選擇其中一個(gè)靶點(diǎn)，匹配相應(yīng)的藥物。這就好比，敵人是一個(gè)有“三窟”的狡兔，只堵一個(gè)洞口，癌細(xì)胞還是會(huì)從其他洞口跑掉。

因此最佳的方式，或許是在患者副作用能耐受的前提下，同時(shí)堵住多個(gè)洞口——把針對(duì)多個(gè)分子靶點(diǎn)的藥物聯(lián)合在一起，讓患者進(jìn)行嘗試，或許比單獨(dú)嘗試其中一個(gè)藥物療效要更好。

臨床設(shè)計(jì)：這項(xiàng)名為I-PREDICT的籃子試驗(yàn)，一共治療了83名患者：73名接受了專家組根據(jù)分子檢測(cè)結(jié)果精心匹配的聯(lián)合治療方案，使用的藥物包括PD-1抗體和各種靶向藥。

另外10人未接受治療（1人無(wú)法匹配藥物，實(shí)在是太難治了；3人由于主管醫(yī)生不接受新方案，不給病人用；3位患者覺(jué)得新方案是別人沒(méi)用過(guò)的，擔(dān)心自己成為“小白鼠”拒絕用藥；2人參加了其他藥物的臨床試驗(yàn)；還有1人是擔(dān)心藥物副作用拒絕用藥）。下圖展示了入組的患者經(jīng)過(guò)檢測(cè)，匹配上的分子靶點(diǎn)匯總圖：

臨床數(shù)據(jù)：這73位患者接受治療后，平均隨訪了10.8個(gè)月，結(jié)果顯示：30%的患者臨床獲益（指的是：腫瘤完全消失+腫瘤明顯縮小+腫瘤疾病穩(wěn)定超過(guò)半年），包括1名患者腫瘤完全消失、16名患者腫瘤明顯縮小。

另外，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)新方案使用的藥物覆蓋的靶點(diǎn)越多，有效率越高。如果把患者用藥覆蓋了檢測(cè)靶點(diǎn)一半以上的組，稱為高匹配組；反之稱之為低匹配組。高匹配組，聯(lián)合治療的臨床獲益率50%；低匹配組臨床獲益率只有22.4%；高匹配組的中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間是低匹配組的2倍以上（3.1個(gè)月提高到了6.5個(gè)月）。

這也很好理解，如果繼續(xù)把癌細(xì)胞比作狡猾的兔子，兔子挖了多個(gè)逃生的洞口，要想取得決定性的勝利，恨不得把所有洞口都給堵住（用藥物把所有腫瘤靶點(diǎn)都給覆蓋了，但是這肯定意味著需要聯(lián)合眾多藥物，副作用病人可就扛不住了）；在受到現(xiàn)實(shí)因素制約的條件下（病人副作用必須要扛得住才行），如果不能把所有洞口都堵住，那么堵住的洞口比例越高（藥物覆蓋的靶點(diǎn)比例越高），抓住兔子（殺滅癌細(xì)胞）的概率越高。

綜上所述，對(duì)于傳統(tǒng)治療全部失敗的病友，如果經(jīng)濟(jì)條件允許，或許可以考慮進(jìn)行全面深入的分子檢測(cè)，鑒定出全部的腫瘤靶點(diǎn)，然后從已經(jīng)研發(fā)出來(lái)的藥物中尋找針對(duì)性的藥物，設(shè)計(jì)最合適的組合療法，在副作用能耐受的前提下，盡可能地覆蓋這些腫瘤靶點(diǎn)；這樣做，對(duì)于無(wú)藥可用的晚期難治性病友，依然有接近一半的病友可以獲益。

參考文獻(xiàn)：

1. Molecular profiling of cancer patients enables personalized combinationtherapy: the I-PREDICT study.Nat Med. 2019 Apr 22. doi: 10.1038/s41591-019-0407-5

2. MAPK Pathway Suppression Unmasks Latent DNA Repair Defects and Confers aChemical Synthetic Vulnerability in BRAF-, NRAS-, and NF1-Mutant Melanomas.Cancer Discov. 2019Apr;9(4):526-545. doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-0879.