本文刊于：《中華胃腸外科雜志》2019年4月第22卷第4期：321-328

作者：徐達(dá) 邢寶才

作者單位：北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

約50%的結(jié)直腸癌患者在病程中會(huì)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶是患者獲得長(zhǎng)期生存的主要手段^[1]。全身化療藥物以及靶向藥物的發(fā)展，極大地推動(dòng)了肝轉(zhuǎn)移外科治療的進(jìn)步，圍手術(shù)期化療得到了廣泛應(yīng)用。對(duì)于可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal liver metastasis，CRLM）患者，手術(shù)后50%~60%的患者會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)，新輔助及輔助化療成為降低復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)生存的重要手段；而對(duì)于大多數(shù)初始不可切除的CRLM患者，術(shù)前的轉(zhuǎn)化化療可使腫瘤縮小，提供了轉(zhuǎn)化為可切除的機(jī)會(huì)^[2]。但是，由于CRLM是一個(gè)整體疾病，影響患者預(yù)后的因素眾多，盡管目前已知的一些臨床病理因素、基因狀態(tài)等可以幫助臨床醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行分層診斷并進(jìn)行治療，但很多問題仍然缺乏明確的高級(jí)別證據(jù)。因此，圍手術(shù)期化療在臨床實(shí)踐中仍然充滿爭(zhēng)議，需要我們通過多學(xué)科討論進(jìn)行個(gè)體化治療選擇。本文將從新輔助治療、轉(zhuǎn)化治療、輔助治療三部分對(duì)CRLM的圍手術(shù)期化療進(jìn)行闡述。

一、可切除肝轉(zhuǎn)移的新輔助化療

肝臟外科技術(shù)的進(jìn)步使外科學(xué)可切除的范疇不斷擴(kuò)大。目前對(duì)于CRLM可切除的定義為肝臟所有轉(zhuǎn)移灶能夠切除；肝外轉(zhuǎn)移病灶可以獲得切除；肝轉(zhuǎn)移切除后的殘余肝大于原肝臟體積的30%且保留有效的入肝及出肝血流^[3]。對(duì)于可切除肝轉(zhuǎn)移患者，新輔助化療的主要作用包括：縮小腫瘤、降低手術(shù)難度、清除微轉(zhuǎn)移灶、降低復(fù)發(fā)以及篩選生物學(xué)行為等^[4]。那么，單純化療是不是可切除肝轉(zhuǎn)移最佳的術(shù)前治療方案呢？新輔助化療聯(lián)合靶向治療是否優(yōu)于單純化療？哪些人群是化療聯(lián)合靶向治療的獲益人群？我們下面針對(duì)這幾個(gè)問題分別進(jìn)行探討。

1.單純化療：研究術(shù)前新輔助化療對(duì)可切除CRLM患者術(shù)后復(fù)發(fā)及生存影響最經(jīng)典的就是EORTC40983（EPOC）研究^[5]。長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，對(duì)于可切除CRLM患者給予圍手術(shù)期FOLFOX4化療[奧沙利鉑聯(lián)合輸注氟尿嘧啶（5-FU）+亞葉酸鈣（leucovorin，LV）]可明顯改善無疾病進(jìn)展生存率（progression - free survival，PFS），對(duì) 總 生 存 率（overall survival，OS）雖有改善但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盡管EPOC研究是包括新輔助化療和輔助化療在內(nèi)的圍手術(shù)期化療，但由于在這個(gè)研究中，輔助化療的完成度顯著低于新輔助化療，新輔助化療對(duì)結(jié)果的影響更多。因此，專家學(xué)者通常將EPOC研究看成新輔助化療研究。2015年，Wang等^[6]進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果同樣顯示了新輔助化療對(duì)于PFS的獲益，而對(duì)OS獲益不明顯。

那么到底是否應(yīng)該進(jìn)行新輔助化療呢？Sorbye等^[7]認(rèn)為，EPOC研究中接近一半的患者為肝轉(zhuǎn)移單發(fā)、原發(fā)灶N0、分期偏早患者，這部分患者復(fù)發(fā)概率較低，手術(shù)帶來的獲益已經(jīng)足夠大，因此，新輔助化療的獲益不明顯。Adam等^[8]的一項(xiàng)針對(duì)近1500例單發(fā)、異時(shí)性的低危復(fù)發(fā)CRLM患者的大型回顧性研究進(jìn)一步證實(shí)，術(shù)前化療對(duì)腫瘤低危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者的獲益較小。

那么到底哪一類患者能從新輔助化療中獲益呢？一項(xiàng)荷蘭的大型回顧性研究分析了可切除CRLM患者單純手術(shù)或新輔助治療后接受手術(shù)的長(zhǎng)期生存狀況，研究按腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分組，根據(jù)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan - KetteringCancer Center，MSKCC）臨床危險(xiǎn)因素評(píng)分系統(tǒng)：≥3分定義為高危，＜3分定義為低危；結(jié)果顯示，對(duì)比單純手術(shù)，新輔助化療顯著延長(zhǎng)了高危復(fù)發(fā)組患者的長(zhǎng)期生存（46個(gè)月比33個(gè)月，P=0.004）；而對(duì)于低危復(fù)發(fā)組的患者，新輔助化療與單純手術(shù)的長(zhǎng)期生存無顯著差異（65個(gè)月比54個(gè)月，P=0.31）^[9]。我中心的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果同樣顯示，新輔助化療能夠明顯改善高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者的長(zhǎng)期生存^[10]。因此，目前包括歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society forMedical Oncology，ESMO）共識(shí)在內(nèi)的大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，圍手術(shù)期治療可能對(duì)肝轉(zhuǎn)移負(fù)荷較大的中高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者獲益最大，而對(duì)于肝轉(zhuǎn)移負(fù)荷較小的低危復(fù)發(fā)患者可選擇直接手術(shù)切除^[3]。

新輔助化療的另外一個(gè)重要作用就是篩選患者的生物學(xué)行為。通過術(shù)前化療可以分辨化療有效和無效的患者，進(jìn)而指導(dǎo)后續(xù)治療。2004年Adam等^[11]的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，新輔助化療期間腫瘤進(jìn)展的患者，手術(shù)切除后其預(yù)后明顯差于化療后腫瘤縮小的患者，5年OS和5年無病生存期（disease-free survival，DFS）分別只有8%和3%。而在2012年利用歐洲肝轉(zhuǎn)移數(shù)據(jù)庫擴(kuò)大樣本量進(jìn)行的回顧性研究結(jié)果同樣顯示，出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者預(yù)后顯著較差^[12]。為此，我中心的一項(xiàng)研究針對(duì)化療進(jìn)展患者進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示：新輔助化療一線方案治療后進(jìn)展的患者，選擇二化療線方案且有效的患者再進(jìn)行手術(shù)，預(yù)后明顯好于一線治療后進(jìn)展而直接手術(shù)的患者^[13]。因此，筆者認(rèn)為，腫瘤的局部治療一定要建立在有效的全身治療前提下。對(duì)于術(shù)前化療有效的患者，應(yīng)直接選擇手術(shù)切除；而對(duì)于術(shù)前化療無效的患者，應(yīng)首選更加有效的二線化療方案控制腫瘤，再進(jìn)行手術(shù)，這樣除了能夠改善患者預(yù)后，同時(shí)也為術(shù)后輔助治療方案提供依據(jù)。

但需要注意的是，術(shù)前新輔助化療的目的是控制病灶，判斷化療反應(yīng)，為手術(shù)創(chuàng)造更好的機(jī)會(huì)，而不是為了追求病灶的影像學(xué)消失、臨床完全緩解（clinical complete response，cCR）而增加化療周期。此種cCR并不等同于病理完全緩解（pathologic completeresponse，pCR），因?yàn)閮H有20%左右的cCR患者是真正的pCR^[14]。研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前化療周期數(shù)的增多是出現(xiàn)影像學(xué)消失病灶的重要危險(xiǎn)因素^[15]。此外，術(shù)前化療周期數(shù)的增加會(huì)引起化療肝損傷的增加。既往研究表明，新輔助化療超過6個(gè)周期是出現(xiàn)化療肝損傷的高危因素^[16]。不管是聯(lián)合奧沙利鉑引起的肝竇阻塞綜合征，還是聯(lián)合伊立替康治療引起的脂肪性肝炎，均會(huì)增加手術(shù)難度以及肝切除術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率^[16-17]。因此，在臨床實(shí)踐中，新輔助化療應(yīng)控制在4個(gè)周期內(nèi)，避免出現(xiàn)cCR導(dǎo)致手術(shù)無法找到病灶切除，同時(shí)也最大程度上避免了化療性肝損傷的發(fā)生。

2.化療聯(lián)合靶向治療：西妥昔單抗（cetuximab）和貝伐珠單抗（bevacizumab）自2004年被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）以來，多項(xiàng)研究表明，靶向藥物對(duì)于mCRC患者的生存延長(zhǎng)獲益明顯。那么對(duì)于可切除CRLM患者，新輔助化療聯(lián)合靶向藥物能否進(jìn)一步提高療效呢？2014年發(fā)表在Lancet Oncol的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）研究New Epoc，對(duì)比了新輔助化療聯(lián)合西妥昔單抗與單純化療對(duì)可切除CRLM患者生存的影響，結(jié)果顯示，兩組患者OS差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是化療聯(lián)合西妥昔單抗組PFS顯著差于單純化療組（14.1個(gè)月比20.5個(gè)月，P=0.030）^[18]。因此，研究結(jié)果不推薦對(duì)可切除CRLM進(jìn)行新輔助治療時(shí)聯(lián)合西妥昔單抗。這與既往CELIM^[19]和POCHER^[20]研究針對(duì)晚期腸癌聯(lián)合西妥昔單抗治療的結(jié)果截然相反。對(duì)此，Nordlinger等^[21]指出，該研究中化療聯(lián)合西妥昔單抗組與單純化療組兩組間存在許多不平衡：（1）手術(shù)質(zhì)控：聯(lián)合西妥昔單抗組比單純化療組R1切除率更高（12%比8%），聯(lián)合消融比例更高（10例比4例），遺漏病灶未切除率更高（24%比17%），這些因素均可能導(dǎo)致聯(lián)合靶向組預(yù)后變差。（2）基線資料：兩組患者的基線資料不均衡，聯(lián)合西妥昔單抗組患者同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，癌胚抗原（CEA）>30μg/L以及合并肝外轉(zhuǎn)移患者的比例明顯較高。因此，化療聯(lián)合西妥昔單抗組患者本身存在著更高的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。（3）手術(shù)完成度：相比單純化療組，聯(lián)合西妥昔單抗組初始不可切除比例更高（14%比10%）；而在接受新輔助治療后，聯(lián)合西妥昔單抗組沒有接受切除的比例亦高于單純化療組（24%比15%）。（4）入組標(biāo)準(zhǔn)：研究入組患者不管是外科技術(shù)上還是腫瘤生物學(xué)行為均為比較好的患者，對(duì)這部分患者得出的研究結(jié)果，無法推廣到整個(gè)可切除CRLM群體。因此，我們不能完全依照New Epoc研究指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

那么到底該如何認(rèn)識(shí)靶向藥物在新輔助治療中的地位呢？針對(duì)這個(gè)問題，目前國(guó)際上仍然存在許多爭(zhēng)議。筆者認(rèn)為，新輔助化療是否聯(lián)合靶向治療，2016年的ESMO結(jié)直腸癌指南的推薦更為合理。指南從外科技術(shù)和腫瘤學(xué)這兩個(gè)維度將患者分層，這種分層推薦更為個(gè)體化，也更貼近實(shí)際^[3]。第一，對(duì)于外科切除簡(jiǎn)單的患者，根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)將其分為復(fù)發(fā)高危、中危和低危3個(gè)亞組，在高危復(fù)發(fā)患者的新輔助化療中聯(lián)合靶向藥物有助于降低或延遲復(fù)發(fā)，改善患者長(zhǎng)期生存狀態(tài)。2016年，Imai等^[2]的一項(xiàng)回顧性研究顯示，肝轉(zhuǎn)移切除后的復(fù)發(fā)率達(dá)到79%，其中術(shù)后8個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的患者，長(zhǎng)期生存情況顯著較差，對(duì)這部分早期復(fù)發(fā)患者進(jìn)行多因素分析顯示，術(shù)前化療聯(lián)合靶向藥物是降低術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立因素。第二，對(duì)于外科切除復(fù)雜的患者，盡管肝臟外科技術(shù)的進(jìn)步使一些過去認(rèn)為不可切除的肝轉(zhuǎn)移變?yōu)榭汕谐?，但是這些通過復(fù)雜外科技術(shù)達(dá)到可切除的肝轉(zhuǎn)移患者適合直接手術(shù)嗎？實(shí)際上，聯(lián)合靶向藥物可以使腫瘤在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到最大退縮，減少肝切除的范圍，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，保留更多肝實(shí)質(zhì)，從而為后續(xù)復(fù)發(fā)后治療保留機(jī)會(huì)，這也符合近年來提倡的保留肝實(shí)質(zhì)切除（parenchymal-sparing hepatectomy，PSH）理念^[22]。第三，通過術(shù)前化療的反應(yīng)性能夠很好地判斷腫瘤生物學(xué)行為，術(shù)前聯(lián)合靶向藥物可以增加化療強(qiáng)度，最大程度了解腫瘤的生物學(xué)行為，從而判斷肝切除能否給患者帶來生存獲益。

因此，目前對(duì)于可切除肝轉(zhuǎn)移的新輔助治療是否應(yīng)該聯(lián)合靶向藥物，不能一概而論。我們應(yīng)該在多學(xué)科協(xié)作的基礎(chǔ)上，結(jié)合患者的具體情況，制定個(gè)體化的治療方案。

二、不可切除肝轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)化治療

70%~80%的CRLM患者在初始就診時(shí)為不可切除，如果能通過有效的轉(zhuǎn)化治療使這些患者轉(zhuǎn)化為可切除并進(jìn)行手術(shù)，其5年OS可超過30%，顯著優(yōu)于姑息治療^[23]。因此，轉(zhuǎn)化治療的目的就是通過更高（有效率）、更快（腫瘤退縮）、更強(qiáng)的化療方案，使更多初始不可切除的肝轉(zhuǎn)移患者轉(zhuǎn)化為可切除，提高CRLM患者的長(zhǎng)期生存率。到底哪些患者屬于轉(zhuǎn)化治療的人群呢？實(shí)際上，對(duì)于不可切除的CRLM患者，轉(zhuǎn)化治療和姑息治療之間沒有清晰的界限。盡管非寡轉(zhuǎn)移患者預(yù)后可能比寡轉(zhuǎn)移患者差，但手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移的預(yù)后還是要優(yōu)于維持治療。在全身治療有效手段越來越發(fā)達(dá)的今天，我們不應(yīng)該因?yàn)槌跏几无D(zhuǎn)移灶數(shù)目多或者合并肝外轉(zhuǎn)移就輕易放棄對(duì)CRLM患者進(jìn)行根治治療的機(jī)會(huì)^[24]。對(duì)于局限于肝和（或）肺的轉(zhuǎn)移，只要不是廣泛轉(zhuǎn)移，均應(yīng)屬于潛在可切除的人群，應(yīng)該首先給這部分患者積極的全身治療，然后根據(jù)治療效果決定下一步治療策略^[25]。轉(zhuǎn)化治療需要考慮的因素包括：方案的有效性、方案的不良反應(yīng)（患者耐受性及圍手術(shù)期安全性）以及方案對(duì)長(zhǎng)期生存的影響。那么一線治療應(yīng)該如何選擇轉(zhuǎn)化治療方案呢？我們將分別探討。

1. 單純化療對(duì)比化療聯(lián)合靶向治療：CRLM的切除率與轉(zhuǎn)化治療的有效率呈正相關(guān)，轉(zhuǎn)化治療方案的有效率越高，CRLM患者的手術(shù)切除率也越高。根據(jù)CELIM研究以及CRYSTAL研究結(jié)果，患者接受聯(lián)合西妥昔單抗化療的客觀緩解率（objectiveresponse rate，ORR）以及切除率較單純化療明顯提高，而化療不良反應(yīng)對(duì)手術(shù)安全性的影響沒有顯著增加^{[19，26]}。一項(xiàng)薈萃分析亦顯示，化療聯(lián)合靶向治療對(duì)比單純化療可獲得更高的ORR^[27]。因此，2012年《歐洲結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移外科治療共識(shí)》中明確提出，化療聯(lián)合靶向治療的有效率更高，由不可切除轉(zhuǎn)化為可切除的時(shí)間更短，獲得切除的可能性更大^[3]。除此之外，化療聯(lián)合靶向治療有助于減少手術(shù)后的早期復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。Imai等^[2]報(bào)道，術(shù)前治療未聯(lián)合靶向治療是術(shù)后出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，此類患者預(yù)后比術(shù)前聯(lián)合靶向治療的患者差。因此，如果計(jì)劃對(duì)不可切除CRLM患者進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療，應(yīng)首選化療聯(lián)合靶向。

2. 兩藥聯(lián)合靶向?qū)Ρ热幝?lián)合靶向治療：既然聯(lián)合靶向治療的ORR更高，那么應(yīng)該選擇兩藥化療方案[FOLFOX（奧沙利鉑+5-FU+LV）或FOLFIRI（伊立替康+5-FU+LV）或XELOX（奧沙利鉑+卡培他濱）]還是三藥化療方案[FOLFOXIRI（奧沙利鉑+伊立替康+5-FU+LV）]呢？一項(xiàng)多中心三期RCT——TRIBE研究結(jié)果顯示，F(xiàn)OLFOXIRI+貝伐珠單抗的ORR高達(dá)65.1%，顯著高于兩藥方案FOLFIRI +貝伐珠單抗^[28]。而另外一項(xiàng)二期研究OLIVIA結(jié)果顯示，對(duì)于初始不可切除CRLM，三藥化療方案FOLFOXIRI+貝伐珠單抗的ORR高達(dá)81%，切除率達(dá)25%，顯著優(yōu)于兩藥方案FOLFOX+貝伐珠單抗^[29]。另外一項(xiàng)意大利二期研究POCHER評(píng)估了FOLFOXIRI+西妥昔單抗治療初始不可切除CRLM的效果，高達(dá)60%的患者在完成6周期化療后接受了R0或R1的切除，ORR達(dá)79.1%，接受切除患者的2年生存率為80.6%，而未切除的患者為47.1%（P=0.01）^[20]。一項(xiàng)大宗薈萃分析結(jié)果表明，F(xiàn)OLFOXIRI方案+貝伐珠單抗治療CRLM的ORR為69%，R0切除率為28.1%^[30]。結(jié)合既往研究，三藥化療+靶向治療是目前已知有效率最高的轉(zhuǎn)化治療方案。那么，是否所有不可切除CRLM患者在轉(zhuǎn)化治療時(shí)都應(yīng)選擇三藥方案呢？實(shí)際上，三藥化療在帶來高ORR的同時(shí)，也帶來了不良反應(yīng)的增加。在TRIBE研究中，三藥化療引起的3級(jí)以上嚴(yán)重的骨髓抑制和消化道反應(yīng)顯著增加，而這些往往是導(dǎo)致患者無法完成治療的重要原因^[28]。

因此，轉(zhuǎn)化治療方案的選擇還是要結(jié)合患者的基因狀態(tài)、原發(fā)腫瘤位置、腫瘤負(fù)荷（CRS評(píng)分）、年齡和身體狀況等進(jìn)行綜合考慮。（1）Ras狀態(tài)和原發(fā)灶部位：根據(jù)FIRE-3和CALGB/SWOG80405研究結(jié)果，兩藥聯(lián)合西妥昔單抗在左半結(jié)腸Ras基因野生型CRLM中的ORR達(dá)到68.8%和69.4%，接近三藥+貝伐珠單抗方案，但不良反應(yīng)卻大大降低，因此對(duì)于這部分患者，不良反應(yīng)小且ORR高的兩藥+西妥昔單抗更加妥當(dāng)^[31-32]。右半結(jié)腸Ras突變型CRLM患者預(yù)后相對(duì)較差，應(yīng)傾向于三藥+貝伐珠單抗的轉(zhuǎn)化治療方案。處于中間的左半結(jié)腸Ras突變型和右半結(jié)腸Ras野生型CRLM患者，在選擇轉(zhuǎn)化治療方案時(shí)，需要結(jié)合腫瘤負(fù)荷、CRS評(píng)分等因素，即若腫瘤負(fù)荷小、CRS低危和轉(zhuǎn)化難度小，采用兩藥+靶向治療便可能滿足要求；若腫瘤負(fù)荷大、CRS高危，預(yù)計(jì)轉(zhuǎn)化難度大，則三藥+靶向治療成功率更高。（2）BRAF狀態(tài)：對(duì)于BRAF突變患者，由于其本身化療效果差，預(yù)后不佳，在身體可耐受的條件下，應(yīng)首選三藥+貝伐珠單抗方案治療，除了能最大程度增加轉(zhuǎn)化成功的概率，還能延長(zhǎng)患者生存期^[33]。（3）患者年齡及一般身體狀況：對(duì)于70歲以下，身體狀況好且經(jīng)濟(jì)允許的患者，三藥+貝伐珠單抗方案是最好的選擇；若身體狀況好但經(jīng)濟(jì)狀況不佳，還可以嘗試單純?nèi)幓?；?duì)于70歲以上，身體狀況不佳的患者，兩藥+靶向治療更加安全。另外需要強(qiáng)調(diào)的是，在進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療前，一定要評(píng)估原發(fā)灶是否存在梗阻或者出血風(fēng)險(xiǎn)，由于聯(lián)合貝伐珠單抗需要停藥6周才能進(jìn)行外科操作，此時(shí)一旦出現(xiàn)梗阻或者嚴(yán)重出血，會(huì)使外科醫(yī)師陷入被動(dòng)境地。若預(yù)計(jì)患者梗阻出血風(fēng)險(xiǎn)較高，單純?nèi)幓熁騼伤幝?lián)合西妥昔單抗是更穩(wěn)妥的選擇。

3. 全身化療與灌注化療：經(jīng)肝動(dòng)脈治療（hepatic-arterial therapy，HAT）是一種經(jīng)肝動(dòng)脈進(jìn)行的局部治療方式，包括放射栓塞、化療栓塞、灌注化療（hepatic-arterial infusion，HAI）等。目前對(duì)于CRLM應(yīng)用最為廣泛的是HAI。由于肝轉(zhuǎn)移灶主要由肝動(dòng)脈供血，且CRLM對(duì)化療藥物較為敏感，所以進(jìn)行動(dòng)脈持續(xù)灌注能使細(xì)胞毒藥物更直接地作用于腫瘤，同時(shí)降低對(duì)肝細(xì)胞的損傷。另外，藥物經(jīng)過肝臟代謝后發(fā)生首關(guān)消除作用，可減輕藥物對(duì)全身其他器官的不良反應(yīng)，也使得我們可以通過肝動(dòng)脈給予更大劑量的化療藥物^[34]。在美國(guó)，應(yīng)用最多的灌注藥物是氟脲苷，動(dòng)脈灌注氟脲苷在轉(zhuǎn)移灶內(nèi)的濃度是肝細(xì)胞的15倍，是靜脈濃度的100~400倍。歐洲早在15年前便開始采用含有奧沙利鉑的HAI方案，近年來甚至有學(xué)者開始嘗試包含奧沙利鉑、伊立替康甚至靶向藥物的灌注化療^[34]。新型灌注藥物的出現(xiàn)，如伊立替康洗脫微球得到學(xué)者們廣泛關(guān)注，其在提高肝轉(zhuǎn)移疾病控制率以及降低復(fù)發(fā)方面的效果較好^[35]。

截止到目前，仍然缺乏關(guān)于HAI療效的大型RCT研究，但是前期的一些回顧性研究結(jié)果仍然令人鼓舞。2015年發(fā)表在Ann Surg的一項(xiàng)二期研究探討了對(duì)于初始不可切除CRLM動(dòng)脈灌注氟脲苷的轉(zhuǎn)化率及長(zhǎng)期生存情況，入組患者中65%（32/49）既往接受過全身化療，結(jié)果顯示，全組患者ORR達(dá) 到76%，未 接 受 過 化 療 的 患 者ORR達(dá)82%，47%（23/49）的患者最終轉(zhuǎn)化為可切除，接受手術(shù)患者術(shù)后3年OS顯著高于未接受手術(shù)切除的患者（80%比26%）^[36]。另外一項(xiàng)歐洲多中心二期OPTILIV研 究 探 討 了 對(duì) 于 初 始 不 可 切 除KRAS野 生 型CRLM，HAI三藥灌注（5-FU+奧沙利鉑+伊立替康）聯(lián)合靜脈使用西妥昔單抗的轉(zhuǎn)化效果，經(jīng)過6周期治療，29.7%的患者轉(zhuǎn)化為可切除，在既往全身轉(zhuǎn)化治療失敗的人群中，ORR達(dá)到40.6%，長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，接受手術(shù)切除的5年OS為36%，中位PFS及OS為13個(gè)月和38個(gè)月，一線HAI患者5年OS達(dá)到51%^[37]。一項(xiàng)三藥化療的薈萃 分 析 顯 示，全 身FOLFOXIRI+貝伐珠單抗治療的患者的R0切除率為28%，PFS和OS分別為12.4和30.2個(gè)月^[30]?？梢奌AI轉(zhuǎn)化治療與目前最高效的全身靜脈化療方案相比也毫不遜色。

但是，三藥灌注引起的不良反應(yīng)發(fā)生率同樣較高，在OPTILIV研究中，47例（77%）患者出現(xiàn)了3級(jí)以上的不良反應(yīng)，包括中性粒細(xì)胞減少、腹痛、疲勞和腹瀉^[37]。筆者認(rèn)為，由于CRLM是全身性疾病，一線轉(zhuǎn)化治療還是應(yīng)該首選強(qiáng)力的全身化療。對(duì)于一線或二線轉(zhuǎn)化治療進(jìn)展效果不佳，但估計(jì)肝轉(zhuǎn)移仍然存在潛在切除機(jī)會(huì)的患者，HAI轉(zhuǎn)化治療仍可獲得較高的ORR。需要強(qiáng)調(diào)的是，選擇HAI時(shí)一定要聯(lián)合全身系統(tǒng)性化療，對(duì)于存在有肝外轉(zhuǎn)移的CRLM患者，不推薦HAI治療。此外，相比全身化療，HAI存在的動(dòng)脈置管風(fēng)險(xiǎn)、肝功能不全、膽道損傷等并發(fā)癥的發(fā)生率更高，需要警惕。

三、直腸癌肝轉(zhuǎn)移的術(shù)后輔助治療

1. 術(shù)后輔助全身化療：全身輔助化療被認(rèn)為是高危Ⅱ期和Ⅲ期結(jié)直腸癌患者術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療方法^[38]。CRLM作為Ⅳ期腫瘤，根治切除后行輔助化療應(yīng)該是合理且符合邏輯的。然而實(shí)際上，CRLM患者的術(shù)后輔助化療缺乏明確證據(jù)。在FFCD9002研究中，患者被隨機(jī)分配到單純肝切除術(shù)組和切除后輔助5-FU+LV，兩組患者的5年OS差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（51.1%比41.1%，P=0.13）^[39]。2008年EORTC0923研究遵循類似的切除與切除術(shù)后輔助5-FU+LV的分組，結(jié)果仍然未能顯示聯(lián)合輔助化療對(duì)患者總生存的顯著獲益（中位OS：53個(gè)月比43個(gè)月），隨后的匯總分析似乎顯示出了輔助化療的優(yōu)勢(shì)，但差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（62.2個(gè)月比47.3個(gè)月，HR=1.32，95%CI：0.95~1.82，P=0.095）^[40]。但是，兩項(xiàng)研究在完成度、納入患者病情上亦存在偏倚。首先，在FFCD9002研究中，只有66.7%的患者接受了完整的輔助治療（計(jì)劃完成度的85%）；而在EORTC0923試驗(yàn)中，只有53%的患者完成了計(jì)劃的6周期輔助化療。其次，這兩項(xiàng)研究納入的大多數(shù)患者都是低危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，如同新輔助治療中提到的EORTC40983研究，這部分患者本身病情偏早，手術(shù)切除為這部分患者帶來的生存獲益已經(jīng)足夠大，因此圍手術(shù)期化療獲益很小。

那有沒有可能是因?yàn)樯鲜鲅芯枯o助治療沒有使用目前標(biāo)準(zhǔn)的兩藥方案呢？一項(xiàng)三期研究比較了5-FU+甲酰四氫葉酸與FOLFIRI作為CRLM根治切除后輔助治療的療效，兩組患者的2年DFS沒有顯著差異（51%比46%，P=0.43），與單純切除后的生存結(jié)果類似^[41]。因此，盡管NCCN指南仍然推薦對(duì)于CRLM手術(shù)后進(jìn)行輔助化療，但是目前仍然缺乏證據(jù)。進(jìn)一步篩選部分高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行輔助化療可能會(huì)有更大獲益。

2. 術(shù)后輔助HAI治療：CRLM切除術(shù)后有超過70%的患者會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)。由于HAI治療肝內(nèi)的局部藥物濃度更高，因此便有研究評(píng)估HAI作為輔助治療是否有降低復(fù)發(fā)的作用。一項(xiàng)RCT研究結(jié)果顯示，與單純?nèi)砘熛啾龋砘煟?-FU）聯(lián)合HAI（氟脲苷）治療組的DFS顯著延長(zhǎng)（37.4個(gè)月比17.2個(gè)月，P<0.01），但OS未得到明顯改善^[42]。一項(xiàng)法國(guó)的回顧性研究納入了98例接受了根治切除的CRLM患者，其中44例（45%）接受術(shù)后HAI（奧沙利鉑）聯(lián)合全身5-FU輔助化療，其余患者僅接受全身輔助化療；結(jié)果顯示，HAI是使DFS延長(zhǎng)的獨(dú)立因素（HR：0.37，95%CI：0.23~0.60，P<0.0001），但對(duì)OS沒有顯著影響^[43]。MSKCC發(fā)表的一項(xiàng)單中心隊(duì)列研究納入2368例根治切除的CRLM患者，785例接受了輔助HAI（氟脲苷），另外1583例患者沒有進(jìn)行輔助HAI，結(jié)果顯示，術(shù)后接受HAI輔助的患者與未接受HAI輔助的患者相比，長(zhǎng)期生存明顯 延 長(zhǎng)（5年OS：52.9%比37.9%，P<0.001；10年OS：38.0%比23.8%，P<0.001）^[44]。

盡管目前仍然缺乏大樣本多中心的前瞻性研究，但通過回顧性研究我們?nèi)匀豢梢园l(fā)現(xiàn)，輔助HAI對(duì)于降低復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)DFS有一定的幫助。因此我們建議，對(duì)于部分多發(fā)病灶或者術(shù)前化療出現(xiàn)cCR的患者，輔助HAI有助于最大程度地殺滅微轉(zhuǎn)移，使cCR病灶達(dá)到pCR。但是由于HAI只是針對(duì)控制肝臟病灶，在選擇HAI時(shí)一定要聯(lián)合全身化療，對(duì)于肝轉(zhuǎn)移手術(shù)后同時(shí)存在其他部位轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)該慎用。

四、總結(jié)

對(duì)于初始可切除的CRLM患者，是否進(jìn)行圍手術(shù)期化療不能一概而論，腫瘤高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者可能獲益最大。如何結(jié)合患者的臨床病理因素以及基因狀態(tài)，更好地對(duì)疾病進(jìn)行復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層，是篩選化療獲益患者的關(guān)鍵。而對(duì)于初始不可切除CRLM患者，強(qiáng)力的全身化療和HAI有助于最大程度上追求可切除的機(jī)會(huì)，延長(zhǎng)患者生存。全身轉(zhuǎn)化治療方案選擇需要結(jié)合患者肝轉(zhuǎn)移負(fù)荷、基因狀態(tài)、原發(fā)灶位置、一般身體狀況等因素進(jìn)行綜合評(píng)估，在全身治療效果不佳且沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，HAI作為二線治療仍然能提供較高的緩解率，但一般需要同時(shí)聯(lián)合全身化療。肝臟外科醫(yī)生必須全程參與到CRLM治療的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)中，根據(jù)化療效果評(píng)估根治切除的最佳機(jī)會(huì)?？偟膩砜?，CRLM是一種全身性疾病，影響預(yù)后的因素有很多，不同的肝轉(zhuǎn)移患者之間存在廣泛的異質(zhì)性。而由于缺乏明確的大樣本前瞻性證據(jù)，大部分治療選擇依據(jù)于回顧性研究結(jié)果，證據(jù)級(jí)別不高。在為CRLM患者進(jìn)行治療決策時(shí)，臨床醫(yī)生需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作，結(jié)合患者的具體特點(diǎn)進(jìn)行個(gè)體化治療。